Η επανάσταση που ήρθε από το κύτταρο

πό καταβολής ανθρώπου συμβαίνει σε όλα τα μήκη και πλάτη της Γης: ένα ωάριο και ένα σπερματοζωάριο συντήκονται και από το πρώτο αυτό κύτταρο, το ζυγωτό όπως το ονομάζουν οι βιολόγοι, δημιουργείται ένας ολόκληρος οργανισμός αποτελούμενος από τρισεκατομμύρια κύτταρα τα οποία είναι πολύ διαφορετικά μεταξύ τους, αλλά και από το αρχικό. Αυτό το τόσο σύνηθες γεγονός αποτελεί ακόμη και σήμερα έναν από τους μεγαλύτερους επιστημονικούς γρίφους. Για να τον προσεγγίσουν οι ερευνητές καλούνται να απαντήσουν σε πλήθος ερωτημάτων, όπως, παραδείγματος χάριν, ποιες είναι οι ιδιαιτερότητες του ζυγωτού που το καθιστούν ικανό να «γεννήσει» όλα τα άλλα κύτταρα του οργανισμού; Ή πώς «ξέρει» ένα νέο κύτταρο τον προορισμό του; Πώς ξέρει δηλαδή αν θα συμβάλει στη δημιουργία του δέρματος και του νευρικού ιστού ή αν προορίζεται να γίνει κύτταρο του καρδιακού μυός; Ή ακόμη πώς γνωρίζουν τα νεοδημιουργούμενα όργανα, όπως η καρδιά ή το ήπαρ, ότι συμπλήρωσαν την ανάπτυξή τους και πρέπει να σταματήσουν να μεγαλώνουν;

Θεμελιώδη ερωτήματα

Μπορεί τα παραπάνω ερωτήματα να είναι απλά στη διατύπωση, είναι όμως τόσο θεμελιώδη στην ουσία τους που στην πραγματικότητα ανάγονται στο ένα και βασικό ερώτημα: «Τι είναι η ζωή;». Για περισσότερο από έναν αιώνα, λαμπροί επιστήμονες εργαζόμενοι με έμβρυα οργανισμών όπως ο αχινός, ο βάτραχος αλλά και το κοτόπουλο έδωσαν επιμέρους απαντήσεις αξιοποιώντας ο καθένας τα «όπλα» της εποχής του: οι «πατέρες» της Αναπτυξιακής Βιολογίας χρησιμοποίησαν το μικροσκόπιο που τους έδειξε ότι πολύ γρήγορα το αναπτυσσόμενο έμβρυο δημιουργεί στιβάδες κυττάρων για τις οποίες επιφυλάσσει διαφορετική τύχη. Τις μορφολογικές και ιστολογικές μελέτες διαδέχθηκαν οι μοριακές και γενετικές.

Εργαζόμενοι με ζώα μοντέλα για γενετικές μελέτες όπως η δροσόφιλα (Drosophila melanogaster, μύγα του ξιδιού) και το ποντίκι και με εξαιρετικά κοπιώδη και συστηματική εργασία, πρωτοπόροι γενετιστές χαρτογράφησαν τα γονίδια τα οποία εμπλέκονται στην εμβρυϊκή ανάπτυξη. Εντόπισαν δηλαδή τα γονίδια που κατέχουν ρόλους-κλειδιά για την τύχη των κυττάρων στα οποία εκφράζονται.

Ασύλληπτη πολυπλοκότητα

Ολη αυτή η γνώση, που με τόσο κόπο αποκτήθηκε, δεν αρκούσε για να απαντηθούν τα θεμελιώδη ερωτήματα της ζωής, και ο λόγος είναι πολύ απλός: το μέγεθος της πολυπλοκότητας ενός αναπτυσσόμενου οργανισμού είναι ασύλληπτο. Αν θυμηθούμε ότι τα κύτταρα πολλαπλασιάζονται με διαίρεση και ότι από την πρώτη διαίρεση του ζυγωτού προκύπτουν δύο κύτταρα, από τις διαιρέσεις των οποίων προκύπτουν τέσσερα και στη συνέχεια, οκτώ, δεκαέξι, τριάντα δύο κ.ο.κ., αντιλαμβανόμαστε ότι στις δέκα πρώτες διαιρέσεις το αναπτυσσόμενο έμβρυο διαθέτει ήδη περισσότερα από 1.000 κύτταρα, ενώ μετά τις πρώτες 13 έχει ξεπεράσει κατά πολύ τα 5.000 κύτταρα! Σε αυτό το στάδιο το ανθρώπινο έμβρυο μοιάζει με μια μπαλίτσα κυττάρων και είναι τόσο νωρίς στην πορεία της ανάπτυξής του που δεν έχει καν εγκατασταθεί στη μήτρα. Την πρώτη φορά που οι μέλλοντες γονείς βλέπουν σε υπερηχογράφημα το μωρό τους αυτό δεν είναι παρά μια κουκκίδα, ένας σάκος μέσα στον οποίο πάλλεται μια καρδιά. Και όμως, αποτελείται ήδη από πολλά εκατομμύρια κύτταρα τα οποία έχουν ήδη αρχίσει να διαφοροποιούνται, να τραβούν δηλαδή τον δρόμο για τον οποίο προορίζονται.

Πώς λοιπόν να ξεπεράσει κανείς τον σκόπελο της πολυπλοκότητας του αναπτυσσόμενου εμβρύου, η οποία δε είναι μόνο αριθμητική αλλά ταυτόχρονα χωρική και χρονική; Η ανάπτυξη είναι ένα χωροχρονικό συνεχές κατά τη διάρκεια του οποίου οι συνιστάμενες κυτταρικές δυνάμεις δημιουργούν έναν οργανισμό, ο οποίος δεν προκύπτει μόνο από το άθροισμα των κυττάρων αλλά και από το άθροισμα των αλληλεπιδράσεων αυτών των κυττάρων. Και αν γινόταν να παρακολουθήσουμε τα κύτταρα ένα προς ένα; Και αφού ξέρουμε ότι όλα τα κύτταρα ενός οργανισμού περιέχουν το ίδιο DNA, μήπως θα μπορούσαμε για καθένα από αυτά τα κύτταρα να δούμε ποιο κομμάτι του DNA αξιοποιεί κάθε στιγμή στην πορεία της διαφοροποίησής του; Και ακόμη, δεν θα ήταν τέλειο, αφού κάνουμε τα παραπάνω, να συνθέσουμε όλη την πληροφορία που θα πάρουμε από το κάθε κύτταρο έτσι ώστε να δημιουργήσουμε την πλήρη εικόνα του οργανισμού;

Υλοποίηση ονείρων

Ονειρα θερινής νυκτός έμοιαζαν οι παραπάνω σκέψεις πριν από μερικά μόλις χρόνια. Ομως ο Νικόλαος Ραζέφσκι (Nikolaus Rajewsky), καθηγητής και ιδρυτής του Ινστιτούτου για την Ιατρική Βιολογία Συστημάτων του Βερολίνου (Berlin Institute for Medical Systems Biology, BIMSB), δεν αποθαρρύνθηκε. Οπως μπορείτε να διαβάσετε και στη σελίδα 8, κινητοποίησε όλες τις απαραίτητες δυνάμεις (πολιτικές, χρηματικές και κυρίως ανθρώπινες) και δημιούργησε ένα μοναδικό ινστιτούτο. Χάρη στη δουλειά του Ραζέφσκι και των συνεργατών του, αφενός η μελέτη της ανάπτυξης έχει περάσει σε ένα άλλο επίπεδο και αφετέρου τίθενται τα θεμέλια για την ιατρική του μέλλοντος.

Αλλά ας πάρουμε α πράγματα από την αρχή, όπως μας τα διηγήθηκε ο γερμανός θεωρητικός φυσικός (που στην πορεία αγάπησε τη Βιολογία μέσα από την αγάπη του για τους υπολογιστές) και τον οποίο συναντήσαμε κατά τη διάρκεια της επίσκεψής του στην Αθήνα, όπου βρέθηκε προσκεκλημένος του Ελληνικού Ινστιτούτου Παστέρ.

Με «οδηγό» το RNA

Τα ερευνητικά ενδιαφέροντα του Νικόλαου Ραζέφσκι εστιάζονταν από την αρχή της σταδιοδρομίας του ως βιολόγου στο RNA, το «αδελφό» μόριο του DNA, του οποίου οι δράσεις στο κύτταρο είναι πολλαπλές. Χάρη σε αυτό, η κωδικοποιημένη στο DNA πληροφορία αξιοποιείται από το κύτταρο για τη σύνθεση των πρωτεϊνών και όχι μόνο. Ανά πάσα στιγμή, η ταυτότητα και η ποσότητα των μορίων RNA σε ένα κύτταρο είναι στην πραγματικότητα ο καθρέφτης των λειτουργιών αυτού του κυττάρου. Δεν είναι λοιπόν περίεργο το γεγονός ότι ο στόχος του γερμανού επιστήμονα ήταν να μπορεί να «διαβάζει» αυτά τα μόρια σε καθένα κύτταρο ξεχωριστά, προκειμένου να εξάγει συμπεράσματα για τη συμπεριφορά του κάθε κυττάρου.

Πριν από τέσσερα περίπου χρόνια, ένας ιδιαίτερα χαρισματικός προπτυχιακός φοιτητής που πήγε στο εργαστήριο του Ραζέφσκι για το καλοκαίρι πέτυχε να τελειοποιήσει μηχανικά το σύστημα το οποίο επιτρέπει την ανάλυση των τεκταινομένων στο εσωτερικό των κυττάρων σε μοριακό επίπεδο. Μετά την τελειοποίηση των μοριακών μεθόδων επεξεργασίας των κυττάρων, αλλά και την ανάλυση, με τη βοήθεια αλγορίθμων, των δεδομένων που προκύπτουν, η ερευνητική ομάδα μπορεί σήμερα μέσα σε μία ώρα να αναλύσει χιλιάδες κύτταρα ένα-ένα. (Προφανώς τα κύτταρα παρακολουθούνται παράλληλα αλλά ένα-ένα, αφού το καθένα μπαίνει σε ειδικά σχεδιασμένη «σταγόνα» ειδικών διαλυμάτων στη συσκευή ανάλυσης η οποία είναι συνδεδεμένη με υπολογιστή.)

Μελέτη-ορόσημο

Ενα από τα μεγαλύτερα επιτεύγματα της ομάδας υπήρξε η πλήρης χαρτογράφηση των μορίων RNA του εμβρύου της δροσόφιλας. Το σχετικό άρθρο, στο τεύχος της 13ης Οκτωβρίου 2017 της έγκριτης επιστημονικής επιθεώρησης «Science», υπογράφει πρώτος ο Ελληνας Νίκος Καραΐσκος, ο επιστήμονας ο οποίος με τη βοήθεια αλγορίθμων ενσωμάτωσε την πληροφορία που παρήχθη και δημιούργησε ένα ψηφιακό μοντέλο του εμβρύου στο οποίο κάθε επιστήμονας μπορεί να αναζητήσει την πληροφορία που επιθυμεί για όποιο γονίδιο μελετά. Χαρακτηριστικό του πόσο λεπτομερές είναι αυτό το ψηφιακό έμβρυο είναι το γεγονός ότι από την εργασία αυτή προέκυψαν εκπλήξεις σχετικά με τη γονιδιακή έκφραση παρά το γεγονός ότι το έμβρυο της δροσόφιλας είναι ίσως ο πλέον μελετημένος οργανισμός από γενετική άποψη.

Καθόλου τυχαίο λοιπόν δεν είναι το ότι για το έτος 2018, το «Science», που κατά παράδοση δίνει στο τέλος κάθε χρόνου τη λίστα με τα μεγαλύτερα επιτεύγματα, ανακήρυξε επίτευγμα της χρονιάς την τεχνολογία που προέκυψε από το γερμανικό εργαστήριο. Οπως χαρακτηριστκά μας είπε ο Νικόλαος Ραζέφσκι, «το πεδίο της ανάλυσης κυττάρων ένα προς ένα θα φέρει επανάσταση στον τρόπο με τον οποίο ασκείται η ιατρική». Στην πραγματικότητα η επανάσταση έχει ήδη αρχίσει: πρόσφατες μελέτες του εργαστηρίου Ραζέφσκι και των συνεργατών του αφορούν τη μελέτη των νεφρών (ποντικού) και της καρδιάς (ανθρώπου). Περιττό να πούμε ότι ο αριθμός των μορίων RNA που παρακολουθείται και καταγράφεται σε κάθε εξειδικευμένο κύτταρο θηλαστικού είναι πολύ μεγαλύτερος, αγγίζοντας και τις 13.000. Οσο για τα ευρήματα, όπως προέκυψε από το άρθρο που αφορούσε την καρδιά (δημοσιεύτηκε στην επιθεώρηση «Cell» τον περασμένο Ιούνιο), φαίνεται πως η πρότερη αδυναμία μας να διεισδύσουμε στα ενδότερα του κυττάρου μάς καθιστούσε τυφλούς: η μελέτη έφερε στο φως μια παντελώς άγνωστη κυτταρική φυσιολογία (και κατ’ επέκταση ιστολογική και οργανισμική), στην οποία κομβικό ρόλο παίζουν τα μιτοχόνδρια και η οποία δεν είναι αποκλειστική της καρδιάς, καθώς παρατηρήθηκε επίσης στο ήπαρ και στους νεφρούς. Και αυτά είναι μόνο η αρχή. Το βέβαιο είναι ότι το επιστημονικό άρμα που σέρνει ο Νικόλαος Ραζέφσκι θα ανατρέψει διά παντός τα δεδομένα στην ιατρική.

Το πρόγραμμα LifeTime

Σήμερα, έπειτα από αιώνες βασικής έρευνας και κλινικών εφαρμογών, τα πράγματα στην ιατρική έχουν ως εξής: κάποιες φορές αρρωσταίνουμε, πηγαίνουμε στον γιατρό και επιστρέφουμε στο σπίτι με ένα ή περισσότερα φάρμακα που συνήθως επιτυγχάνουν να μας γιατρέψουν. Υπάρχουν όμως και περιπτώσεις όπου η ιατρική δεν μπορεί να μας προσφέρει και πολλά. Χαρακτηριστικό παράδειγμα ο καρκίνος: στη πλειονότητα των περιπτώσεων όταν φτάνουμε στον γιατρό υπάρχει ήδη ένας όγκος ο οποίος απαιτεί χειρουργική επέμβαση, ακτινοβολίες ή/και χημειοθεραπείες για να αντιμετωπιστεί. Και βεβαίως στις ημέρες μας πολλοί είναι οι καρκίνοι που θεραπεύονται. Ωστόσο το κόστος, προσωπικό και κοινωνικό, χρηματικό και συναισθηματικό, είναι πολλές φορές τεράστιο. Και όλα αυτά προκύπτουν από το γεγονός ότι η διάγνωση του καρκίνου γίνεται όταν πια είναι πολύ αργά για το κύτταρο που έχει πάρει τον δρόμο της κακοήθους εξαλλαγής. Με άλλα λόγια, μπορεί να θεραπεύουμε πολλούς καρκίνους σήμερα, αλλά το κάνουμε με μεθόδους που σε λίγα χρόνια θα φαίνονται πρωτόγονες.

Στόχος του προγράμματος LifeTime, στο οποίο συμμετέχουν περισσότερα από 90 ερευνητικά κέντρα και 70 εταιρείες και το οποίο συνδιευθύνει ο Νικόλαος Ραζέφσκι, είναι η διάγνωση και θεραπεία ασθενειών προτού καν αυτές εκδηλωθούν! Αυτό θα επιτυγχάνεται μέσω της επαναφοράς των κυττάρων στη βέλτιστη κατάστασή τους, μόλις αυτά εκδηλώνουν την τάση να πάρουν τον δρόμο για την ασθένεια. Επιστρέφοντας στο παράδειγμα του καρκίνου, ο λόγος για τον οποίο σήμερα πρέπει να κάνουμε χειρουργικές επεμβάσεις για την αφαίρεση όγκων είναι επειδή τα καρκινικά κύτταρα που τους απαρτίζουν έχουν φτάσει σε τέτοιο σημείο διαφοροποίησης που είναι αδύνατη η επαναφορά τους στη φυσιολογική κατάσταση. Ομως τα φυσιολογικά κύτταρα παίρνουν πολύ χρόνο και περνούν πολλά στάδια για να φτάσουν να γίνουν καρκινικά. Η ιδέα είναι ότι σε λίγο θα είμαστε σε θέση να αναγνωρίζουμε τα κύτταρα που μόλις άρχισαν να παίρνουν τον «στραβό δρόμο» και να τα επαναφέρουμε στην τάξη με τη βοήθεια πολύ συγκεκριμένων φαρμακευτικών παρεμβάσεων.

Πώς θα επιτευχθεί αυτό το θαύμα; Τρεις είναι οι κεντρικοί πυλώνες στους οποίους θα στηριχθεί: ο πρώτος είναι η μελέτη καθενός κυττάρου ξεχωριστά (single cell biology), το πεδίο στο οποίο πρωτοπορεί ο Ραζέφσκι και οι συνεργάτες του και από το οποίο δημιουργείται ένας τεράστιος όγκος δεδομένων που αφορούν τη φυσιολογία και παθολογία των κυττάρων, των ιστών και οργάνων και εν τέλει των οργανισμών. Μόνο γνωρίζοντας απολύτως τι είναι φυσιολογικό θα μπορέσουμε να διαπιστώσουμε εν τω γεννάσθαι την απόκλιση προς το μη φυσιολογικό προκειμένου να δράσουμε άμεσα.

Το δεύτερο είναι τα οργανοειδή, τα μικροσκοπικά οργανίδια εργαστηρίου που διαθέτουν τις ιδιότητες των «αυθεντικών» και τα οποία επιτρέπουν στους επιστήμονες αφενός να διερευνήσουν την αιτιολογία ασθενειών και αφετέρου να δοκιμάσουν σε αυτά και όχι σε πειραματόζωα ή ασθενείς την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα νέων φαρμάκων.

Τέλος, ο τρίτος είναι η τεχνητή νοημοσύνη. Χωρίς την υπολογιστική βιολογία, ο πρώτος πυλώνας δεν μπορεί να υπάρξει καθώς είναι αδύνατον ο τεράστιος όγκος της πληροφορίας που παράγεται από αυτόν να επεξεργαστεί από τον ανθρώπινο εγκέφαλο. Οι αλγόριθμοι και τα συστήματα βαθιάς μάθησης θα είναι τα εργαλεία των γιατρών του μέλλοντος.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το πρόγραμμα LifeTime είναι ανοιχτό σε νέες συνεργασίες. «Οποιος έχει να προσφέρει προς αυτή την κατεύθυνση είναι καλοδεχούμενος» μας είπε χαρακτηριστικά ο Νικόλαος Ραζέφσκι.