Ό χρονικός συντονισμός δεν θα μπορούσε να ήταν καλύτερος: την ημέρα που άρχισαν οι εργασίες του 11ου Πανελλήνιου Συνεδρίου της Ελληνικής Εταιρείας Βασικής και Κλινικής Φαρμακολογίας – ΕΕΦ (το οποίο έλαβε χώρα από τις 2 ως τις 4 Οκτωβρίου στην Αλεξανδρούπολη) και ενώ η στρογγυλή τράπεζα με θέμα την «ανάπτυξη εμβολίων και φαρμάκων για τον SARS-CoV-2 και τη νόσο COVID-19» δεν είχε καλά-καλά τελειώσει, τα νέα σχετικά με την υγεία του αμερικανού προέδρου έκαναν τον γύρο του κόσμου. Ναι, ο ιός δεν κάνει διακρίσεις και ο Ντόναλντ Τραμπ είχε γίνει ένα από τα πρόσφατα θύματά του. Σύντομα μάλιστα πληροφορηθήκαμε ότι οι γιατροί του τού χορηγούσαν όλα σχεδόν τα φάρμακα για τα οποία είχαμε ακούσει κατά τη διάρκεια της στρογγυλής τράπεζας την οποία συντόνισαν ο πρόεδρος της ΕΕΦ καθηγητής Φαρμακολογίας του Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης κ. Ευάγγελος Μανωλόπουλος και ο ομόλογός του από το Πανεπιστήμιο της Κρήτης καθηγητής Αχιλλέας Γραβάνης.

Είναι δύσκολο στον περιορισμένο χώρο ενός άρθρου εφημερίδας να μεταφέρει κανείς το σύνολο της πληροφορίας που αποκόμισε από ένα συνέδριο. Για τον λόγο αυτόν θα επικεντρωθούμε σήμερα εδώ, πού αλλού; Στα της πανδημίας και στις προόδους που αυτή υπαγόρευσε, με έμφαση σε ένα σκεύασμα το οποίο φαίνεται να είναι η καλύτερη ελπίδα φαρμακευτικής αντιμετώπισης του SARS-CoV-2.

Παγκόσμια κινητοποίηση

Δεν θα ήταν υπερβολή να πούμε ότι δεν υπάρχει ιστορικό προηγούμενο της έντονης επιστημονικής κινητοποίησης για έναν κοινό σκοπό και ως εκ τούτου της τεράστιας προόδου που σημειώθηκε σε πολύ σύντομο χρονικό διάστημα. «Η πανδημία κινητοποίησε την παγκόσμια επιστημονική κοινότητα για την ταχεία εύρεση μεθόδων πρόληψης και θεραπείας από τη λοίμωξη. Η πρωτοφανής και τεράστια πρόκληση για τη δημόσια υγεία οδήγησε στην εφαρμογή νέων τεχνολογιών και στη συνεργασία διαφορετικών επιστημονικών κλάδων με στόχο την ανάπτυξη εμβολίων και αντι-ιικών φαρμάκων» δήλωσε στο ΒΗΜΑ-Science ο καθηγητής Αχιλλέας Γραβάνης και εξήγησε: «Η γενετική μηχανική συνέβαλε στην ανάπτυξη νέων εμβολίων που βασίζονται στο DNA και στο RNA ιικών πρωτεϊνών (κυρίως της πρωτεΐνης-ακίδας που συνδέει τον κορωνοϊό στα κύτταρα του ξενιστή). Η in silico μοντελοποίηση των κρυσταλλικών δομών των βασικών ενζύμων του ιού (πρωτεάση και πολυμεράση), τα οποία ελέγχουν τον πολλαπλασιασμό του στον ξενιστή, έγινε στόχος για την ανάπτυξη αντι-ιικών φαρμάκων. Οι υπολογιστικές τεχνολογίες όπως η τεχνητή νοημοσύνη και η μηχανική μάθηση επιτάχυναν τις διαδικασίες για την ανάπτυξη εντός μόλις έξι μηνών θεραπευτικών μέσων κατά του κορωνοϊού που σήμερα βρίσκονται σε φάση κλινικής αξιολόγησης. Η ανάπτυξη αλγορίθμων για την ανάλυση κλινικών και γενετικών δεδομένων εκατοντάδων χιλιάδων ασθενών και φορέων της λοίμωξης (big data, deep data analysis) προσέφερε ταχύτατα πολλές γνώσεις για τη συμπεριφορά του ιού στον οργανισμό του ξενιστή και τον σχεδιασμό θεραπευτικών πρωτοκόλλων. Το πάντρεμα των βιολογικών και υπολογιστικών επιστημών οδήγησε σε μια άνευ προηγουμένου συσσώρευση γνώσεων που αυξάνουν τις ελπίδες ανεύρεσης εμβολίων και αντι-ιικών φαρμάκων (κυρίως μονοκλωνικών αντισωμάτων) μέσα στον επόμενο χρόνο».

Ανάπτυξη τεχνολογιών μακράς πνοής

Ακριβώς σε αυτά τα μονοκλωνικά αντισώματα και τη σημασία τους αναφέρθηκε κατά τη διάρκεια της ομιλίας του στο συνέδριο ο δρ Χρήστος Κυρατσούς, αντιπρόεδρος της εταιρείας Regeneron. Μετά το πέρας του συνεδρίου, το ΒΗΜΑ-Science συνομίλησε με τον δρα Κυρατσούς προκειμένου να μάθουμε περισσότερες λεπτομέρειες για το κοκτέιλ αντισωμάτων το οποίο φαίνεται ότι μπορεί να αποδειχθεί ισχυρό όπλο εναντίον του ιού.

Η ερευνητική ομάδα της Regeneron δημοσίευσε προσφάτως δύο άρθρα στην περίβλεπτη επιστημονική επιθεώρηση «Science» περιγράφοντας τη διαδικασία επιλογής των αντισωμάτων και τα αποτελέσματα της χορήγησής τους σε πειραματόζωα. Αυτό το πειραματικό ακόμη σκεύασμα (αφού οι κλινικές δοκιμές δεν έχουν ολοκληρωθεί και η έγκρισή του από τις αρμόδιες αρχές επίκειται) χορηγήθηκε και στον αμερικανό πρόεδρο. Πώς κατόρθωσε όμως η Regeneron να αναπτύξει ένα τόσο εξειδικευμένο φάρμακο σε τόσο σύντομο χρονικό διάστημα;

«Η τεχνολογία παραγωγής αντισωμάτων ήταν έτοιμη. Αναπτύχθηκε από τη Regeneron χάρη στις άοκνες προσπάθειες και τη σταθερή επένδυση χρόνου και κεφαλαίων τα τελευταία 30 χρόνια. Είμαστε ένα χαρακτηριστικό παράδειγμα το οποίο αποδεικνύει ότι η επένδυση στην έρευνα είναι κάτι μακροχρόνιο και απαιτεί συνέπεια και συνέχεια» μας είπε ο δρ Κυρατσούς και εξήγησε σε τι συνίσταται αυτή τεχνολογία: «Τα αντισώματα αναπτύσσονται μέσα σε μια κυτταρική σειρά η οποία είναι γνωστή και χρησιμοποιείται ευρέως. Εμείς αναπτύξαμε ένα σύστημα το οποίο μάς επιτρέπει να εισάγουμε ταχύτατα στα κύτταρα τα γονίδια από τα οποία θα προκύψουν τα αντισώματα. Η τεχνολογία χρησιμοποιήθηκε για την παραγωγή αντισωμάτων εναντίον του ιού Ebola και αξιοποιείται τώρα και για την παραγωγή αντισωμάτων εναντίον του SARS-CoV-2».

Επιλέγοντας τα «συστατικά»

Τα αντισώματα, όπως και όλες οι πρωτεΐνες, παράγονται από τα κύτταρα ακολουθώντας τις «οδηγίες» οι οποίες είναι «γραμμένες» στα γονίδια. Πού βρέθηκαν λοιπόν τα γονίδια που έπρεπε να εισαχθούν στα κύτταρα προκειμένου αυτά να παράγουν όχι οποιαδήποτε αντισώματα, αλλά αντισώματα ικανά να εξουδετερώνουν τον ιό; «Αρχικά χρειάστηκε να ελέγξουμε πολλές χιλιάδες αντισωμάτων για την ικανότητά τους να εξουδετερώνουν τον SARS-CoV-2 ώστε να καταλήξουμε στα δύο μονοκλωνικά αντισώματα τα οποία εμφάνιζαν τη μέγιστη δραστικότητα και τα οποία περιέχονται στο σκεύασμα που τώρα δοκιμάζεται κλινικά. Το ένα από τα δύο αντισώματα προήλθε από το πλάσμα ασθενούς ο οποίος είχε μολυνθεί με τον ιό και ανέρρωσε και το άλλο από πειραματόζωα τα οποία έχουν τροποποιηθεί γενετικά έτσι ώστε να παράγουν ανθρώπινα αντισώματα και τα οποία αποτελούν μέρος των τεχνολογιών που έχουμε αναπτύξει στη Regeneron. Τα γονίδια τα οποία κωδικοποιούν για τη σύνθεση των δύο επιλεγμένων αντισωμάτων εισήχθησαν στην κυτταρική σειρά που προανέφερα έτσι ώστε να παραχθούν τα αντισώματα σε μεγάλες ποσότητες».

Προτού περάσουν σε κλινικές δοκιμές οι ερευνητές της Regeneron μελέτησαν τα ίδια τα αντισώματα. Και τα δύο στρέφονται εναντίον της χαρακτηριστικής πρωτεΐνης-ακίδας του ιού η οποία διευκολύνει την είσοδό του στα κύτταρα του ξενιστή. Αν φανταστούμε την πρωτεΐνη-ακίδα ως το κλειδί που ανοίγει την πόρτα των κυττάρων μας και επιτρέπει την είσοδο του ιού σε αυτά, τότε θα μπορούσαμε να φανταστούμε τα αντισώματα ως κομματάκια lego τα οποία έρχονται και «κουμπώνουν» πάνω στο κλειδί, το οποίο έτσι παύει να χωρά στην κλειδαριά. Οπως μάλιστα εξήγησε ο δρ Κυρατσούς, τα δύο αντισώματα προσδένονται σε δύο διαφορετικά σημεία πάνω στην πρωτεΐνη-ακίδα, έτσι ώστε «αφενός να μην ανταγωνίζεται το ένα το άλλο αλλά να δρουν συνεργιστικά και αφετέρου για να παραμείνει το σκεύασμα αποτελεσματικό σε περίπτωση που ο ιός αρχίσει να μεταλλάσσεται. Είναι γνωστό ότι οι ιοί μεταλλάσσονται. Για αυτόν τον λόγο άλλωστε χρειαζόμαστε διαφορετικό αντιγριπικό εμβόλιο κάθε χρόνο. Δεν αποκλείεται λοιπόν και ο SARS-CoV-2 να μεταλλαχθεί. Ωστόσο, η πιθανότητα να μεταλλαχθεί ταυτόχρονα και στις δύο περιοχές της πρωτεΐνης-ακίδας που αναγνωρίζονται από τα δύο αντισώματά μας είναι απειροελάχιστη. Θεωρούμε λοιπόν ότι ακόμα και στην περίπτωση μετάλλαξης τουλάχιστον το ένα από τα δύο αντισώματα θα παραμείνει αποτελεσματικό».

Κλινικές δοκιμές σε εξέλιξη

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα αυτού του κοκτέιλ αντισωμάτων της Regeneron (το οποίο φέρει την κωδική ονομασία REGN-CΟV2) δοκιμάζεται σε τρεις διαφορετικές κλινικές δοκιμές οι οποίες αφορούν διαφορετικούς πληθυσμούς: η πρώτη αφορά άτομα τα οποία είναι υγιή αλλά σε στενή επαφή με επιβεβαιωμένα κρούσματα (όπως παραδείγματος χάριν μέλη οικογενειών στις οποίες υπάρχει επιβεβαιωμένο κρούσμα) με στόχο να διαπιστωθεί η πιθανή προφυλακτική δράση του, η δεύτερη αφορά άτομα τα οποία έχουν μολυνθεί από τον ιό αλλά δεν χρειάζονται νοσηλεία και η τρίτη άτομα τα οποία βρίσκονται ήδη στο νοσοκομείο μετά τη μόλυνσή τους από τον ιό. «Και οι τρεις κλινικές δοκιμές γίνονται με τις απαιτούμενες αυστηρές προδιαγραφές οι οποίες εξασφαλίζουν την εγκυρότητα των αποτελεσμάτων» σημείωσε ο δρ Κυρατσούς και προσέθεσε: «Προσφάτως ανακοινώσαμε αποτελέσματα της δεύτερης κλινικής δοκιμής, αυτής που αφορούσε επιβεβαιωμένα κρούσματα του ιού τα οποία δεν έχρηζαν νοσηλείας. Οι συμμετέχοντες ανήκαν σε δύο υποομάδες ασθενών με ήπια συμπτώματα: η πρώτη αποτελούνταν από ασθενείς οι οποίοι είχαν και δικά τους αντισώματα ενάντια στον ιό (όπως καταδείχθηκε με τα σχετικά τεστ αντισωμάτων) και η δεύτερη από ασθενείς οι οποίοι δεν είχαν ακόμη αναπτύξει δικά τους αντισώματα. Ακριβώς σε αυτή τη δεύτερη υποομάδα διαπιστώθηκε το μεγαλύτερο όφελος. Ειδικότερα, διαπιστώθηκε ότι η χορήγηση του κοκτέιλ αντισωμάτων μείωνε κατά 99% το ιικό φορτίο του ιού και συρρίκνωνε τον χρόνο ανάρρωσης».

Μείωση ιικού φορτίου

Το ιικό φορτίο, το πόσα δηλαδή αντίγραφα του ιού «φιλοξενεί» ένας ασθενής, έχει συνδεθεί με την εξέλιξη της νόσου. «Εχει παρατηρηθεί ότι ένα μεγάλο ιικό φορτίο σε ασθενείς με ήπια νόσο σημαίνει αυξημένες πιθανότητες ο ασθενής αυτός να χρειαστεί νοσηλεία, ενώ σε ασθενείς που βρίσκονται ήδη στο νοσοκομείο το μεγάλο ιικό φορτίο συνδέεται με βαρύτερη νόσο και χειρότερη έκβαση της πορείας του ασθενούς» σημείωσε ο κ. Κυρατσούς και εξήγησε γιατί δεν ήταν  έκπληξη το γεγονός ότι το μεγαλύτερο όφελος διαπιστώθηκε σε ασθενείς που δεν είχαν δικά τους αντισώματα. «Στην πραγματικότητα το REGN-CΟV2 υποκαθιστά το αναποτελεσματικό ανοσοποιητικό σύστημα ορισμένων ασθενών. Ασθενείς οι οποίοι για οποιονδήποτε λόγο δεν μπορούν να παραγάγουν αντισώματα, λαμβάνουν εξωγενώς τα αντισώματα που τους χρειάζονται για να καταπολεμήσουν τον ιό».

Η εμπειρία από άλλα αντι-ιικά φάρμακα έχει δείξει ότι η αποτελεσματικότητά τους είναι άμεσα συνδεδεμένη με τον χρόνο χορήγησής τους. Ισχύει άραγε το ίδιο και με το συγκεκριμένο κοκτέιλ αντισωμάτων, και πώς μπορεί κανείς σε πρώιμο στάδιο να γνωρίζει αν εμπίπτει στην κατηγορία των ασθενών που θα είχε όφελος από αυτό;  «Πράγματι, για τα αντι-ιικά σκευάσματα ισχύει το όσο νωρίτερα τόσο το καλύτερο και το ίδιο ισχύει και για το REGN-CΟV2. Η χορήγησή του σε πρώιμα στάδια εξέλιξης της νόσου φαίνεται να προλαμβάνει τα χειρότερα. Οσο για το ποιος μπορεί να ωφεληθεί περισσότερο από το σκεύασμα, το ιικό φορτίο είναι ένας καλός δείκτης επιλογής μεταξύ ασθενών».

300 περίπου εμβόλια εναντίον του ιού έχουν αναπτυχθεί τους τελευταίους έξι μήνες. 42 από αυτά δοκιμάζονται σε ανθρώπους, ενώ τα 12 βρίσκονται ήδη σε κλινικές δοκιμές φάσης ΙΙΙ

Ηθική υποχρέωση η συνεργασία

Καθώς η συντριπτική πλειονότητα των αναπτυσσόμενων φαρμάκων και εμβολίων για την αντιμετώπιση του SARS-CoV-2 έχει σχεδιαστεί να στρέφεται ενάντια στην πρωτεΐνη-ακίδα, ρωτήσαμε τον δρα Κυρατσού αν η αποτελεσματικότητα του σκευάσματος της Regeneron προοιωνίζεται και την επιτυχία άλλων αντίστοιχων σκευασμάτων και εμβολίων. «Σαφώς! Και ελπίζουμε ότι θα υπάρξουν σύντομα πολλά και καλά αποτελέσματα τόσο για φάρμακα όσο και για εμβόλια. Σε ό,τι μας αφορά, έχουμε δημοσιεύσει όλες τις λεπτομέρειες της παραγωγής των αντισωμάτων μας, ακριβώς επειδή πιστεύουμε ότι η παρούσα συγκυρία απαιτεί συνεργασίες. Δεν υπάρχει καμιά εταιρεία η οποία από μόνη της θα μπορούσε να ανταποκριθεί στην τεράστια ζήτηση για φάρμακα και εμβόλια για τον SARS-CoV-2. Εχουμε όλοι ηθική υποχρέωση να συνεργαστούμε ώστε να τελειώσει όσο το δυνατόν συντομότερα η παγκόσμια υγειονομική κρίση που βιώνουμε».
Υπέρμαχος των συνεργασιών είναι και ο καθηγητής Γραβάνης, ο οποίος μάλιστα εκτιμά ότι η χώρα μας βρίσκεται σε κομβικό σημείο, καθώς μπορεί να αξιοποιήσει το «εγχώριο εξειδικευμένο επιστημονικό προσωπικό και σε συνεργασία με το αντίστοιχο της ελληνικής διασποράς να συνεισφέρει στην παγκόσμια προσπάθεια αντιμετώπισης της λοίμωξης, ενσωματώνοντας τις διεπιστημονικές προσεγγίσεις και τεχνολογίες στην παραγωγική της βάση. Η συνεργασία των ακαδημαϊκών και ερευνητικών ιδρυμάτων με τον ιδιωτικό τομέα (εγχώριο και διεθνή) μέσα από τη χρηματοδότησή της από το Ευρωπαϊκό Ταμείο Ανάκαμψης και το νέο ΕΣΠΑ (συνολικά άνω των 72 δισ. ευρώ) πρέπει να αποτελέσει έναν από τους βασικούς στόχους της κυβέρνησης».

Ορολογία

Αντισώματα. Πρόκειται για πρωτεΐνες με χαρακτηριστική στερεοδιάταξη οι οποίες παράγονται από τα Β κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος ως ανταπόκριση σε εισβολείς, όπως παραδείγματος χάριν ιοί ή βακτήρια. Η παραγωγή τους, όπως εξάλλου και όλων των πρωτεϊνών, κωδικοποιείται από συγκεκριμένα γονίδια.
Χάρη στη στερεοδιάταξή τους τα αντισώματα αναγνωρίζουν συγκεκριμένα μόρια του εισβολέα πάνω στα οποία και προσδένονται. Η πρόσδεση αυτή, όταν είναι αποτελεσματική, μπορεί να εξουδετερώσει τον εισβολέα.

Αντιγόνο. Είναι το μόριο του εισβολέα το οποίο αναγνωρίζεται από το αντίσωμα. Η μικρότερης έκταση περιοχή του αντιγόνου στην οποία προσδένεται το αντίσωμα ονομάζεται επίτοπος.

Μονοκλωνικά αντισώματα. Είναι τα αντισώματα τα οποία είναι κλώνοι (ακριβή αντίγραφα) προερχόμενα από ένα γονίδιο σε ένα και μόνο Β κύτταρο. Σε αντίθεση, τα πολυκλωνικά αντισώματα προέρχονται από περισσότερα Β κύτταρα.