Κοροναϊός: Το παζλ της ανοσίας

Θα μπορούσε κανείς να πει, πολύ απλουστευτικά, ότι τα λοιμώδη νοσήματα είναι απόρροια μιας «συνομιλίας» του ανθρώπινου οργανισμού με τα παθογόνα. Προφανώς δεν πρόκειται για φιλική κουβεντούλα! Μάλλον έχουμε να κάνουμε με έναν έντονο διαπληκτισμό, ο οποίος βαθμηδόν γίνεται χειροδικία και πάλη μέχρι τελικής πτώσεως του ενός από τους δύο αντιπάλους. Κατά τη διάρκεια λοιπόν αυτής της σύρραξης οι δύο αντίπαλοι παρατάσσουν τα όπλα τους, τα οποία προσπαθούν να αξιοποιήσουν κατά τον καλύτερο δυνατό τρόπο. Περιττό να πούμε ότι η έκβαση της μάχης είναι διαφορετική για τον κάθε άνθρωπο, ενώ αξίζει να σημειωθεί ότι για αιώνες, πριν δηλαδή ανακαλυφθούν αντιβιοτικά, μυκητοκτόνα και αντι-ιικά φάρμακα, οι παθογόνοι μικροοργανισμοί είχαν το πάνω χέρι.

Φυσικά, ο SARS-CoV-2 δεν αποτελεί εξαίρεση και η νόσος COVID-19, την οποία προκαλεί, είναι προϊόν της αλληλεπίδρασής του με το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα. Στην ιδιότυπη συνομιλία του ιού SARS-CoV-2 με το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα ήταν αφιερωμένο το 8ο Θερινό Σχολείο Ανοσολογίας, το οποίο εφέτος, εξαιτίας της πανδημίας που έχει προκληθεί από αυτόν, πραγματοποιήθηκε διαδικτυακά. Αυτό δεν μείωσε ωστόσο στο ελάχιστο το υψηλό επίπεδο στο οποίο μας έχει συνηθίσει αυτή η διοργάνωση.

Αναζητώντας τα αίτια της σοβαρής νόσου

Επίτιμος προσκεκλημένος του Θερινού Σχολείου ήταν ο καθηγητής Jean-Laurent Casanova του Πανεπιστημίου Rockefeller της Νέας Υόρκης, ο οποίος επικεντρώθηκε στα γενετικά και ανοσολογικά αίτια της σοβαρής νόσου COVID-19. Με άλλα λόγια, ο γάλλος καθηγητής εστίασε στους λόγους για τους οποίους η «συνομιλία» τους με τον ιό αποβαίνει μοιραία για ορισμένους ανθρώπους.

Από την αρχή της πανδημίας έγινε φανερό ότι η μόλυνση από τον SARS-CoV-2 δεν έχει την ίδια εξέλιξη σε όλους. Σύμφωνα με τα ποσοστά που έδωσε ο καθηγητής Casanova, οι ασυμπτωματικές και ήπιες λοιμώξεις ανέρχονται στο 70%, ένα 20% εμφανίζει μέσης έντασης λοίμωξη, ενώ ένα 10% εμφανίζει σοβαρή νόσο. Περίπου ένα στα πέντε άτομα που εμφανίζουν σοβαρή νόσο, καταλήγει να βρίσκεται σε κρίσιμη κατάσταση. Ως προς τους επιδημιολογικούς παράγοντες κινδύνου, η ηλικία φαίνεται πως είναι ο βασικότερος, ενώ το φύλο και οι συννοσηρότητες παίζουν μικρότερο ρόλο.

Στατιστικές όπως οι παραπάνω βοηθούν να αποκτηθεί μια εικόνα για τη νόσο σε πληθυσμιακό επίπεδο, ωστόσο δεν δίνουν πληροφορίες για τον κάθε έναν ασθενή ξεχωριστά. «Υπήρξαν περιπτώσεις εκατοντάχρονων ανδρών οι οποίοι εμφάνισαν ασυμπτωματική νόσο και περιπτώσεις νεαρών και υγιών γυναικών οι οποίες έχασαν τη ζωή τους από COVID-19» σημείωσε χαρακτηριστικά ο γάλλος καθηγητής, ο οποίος από την αρχή της πανδημίας έθεσε ως ερευνητικό του στόχο την αναζήτηση των αιτιών της θανατηφόρου COVID-19.

Γενετικό υπόβαθρο

Με τη βοήθεια ενός τεράστιου δικτύου συνεργατών από όλον τον κόσμο ο γάλλος επιστήμονας προχώρησε σε συγκριτική μελέτη των γονιδιωμάτων χιλιάδων ασθενών με COVID-19 προκειμένου να εντοπιστούν οι γενετικές διαφορές μεταξύ εκείνων που αναπτύσσουν ήπια ή ασυμπτωματική και εκείνων που αναπτύσσουν θανατηφόρο COVID-19. Διαπίστωσε ότι στη δεύτερη περίπτωση υπήρχαν μεταλλάξεις στα γονίδια συγκεκριμένων ιντερφερονών. Οι ιντερφερόνες είναι μια ομάδα πρωτεϊνών κομβικής σημασίας για την αντιμετώπιση των παθογόνων. Ειδικότερα, όταν ένα κύτταρο δέχεται επίθεση από ένα παθογόνο παράγει ιντερφερόνες προκειμένου να ενημερωθεί ο οργανισμός για την επίθεση και να οργανωθεί το σχέδιο άμυνας ενάντια στον εισβολέα.

Τα γονίδια των ιντερφερονών δεν μπήκαν τυχαία στο μικροσκόπιο των επιστημόνων. Σύμφωνα με ευρήματα τα οποία παρουσίασε ένας από τους συνδιοργανωτές του Θερινού Σχολείου, ο Βαγγέλης Ανδρεάκος, ερευνητής Α΄ του Ιδρύματος Ιατροβιολογικών Ερευνών της Ακαδημίας Αθηνών, αλλά και ο ερευνητής Andreas Wack του Ινστιτούτο Crick του Λονδίνου, συγκεκριμένου τύπου ιντερφερόνες αντιπροσωπεύουν την πρώτη γραμμή άμυνας του οργανισμού ενάντια  στις αναπνευστικές λοιμώξεις. Οπως όμως κατέδειξε η ερευνητική ομάδα του κ. Ανδρεάκου οι ιντερφερόνες αυτές παράγονται με καθυστέρηση αλλά και σε μικρότερες ποσότητες στη σοβαρή νόσο COVID-19, κάτι που δεν συμβαίνει σε ασθενείς που προσβάλλονται από τον ιό της γρίπης.

Αυτοανοσία και ιντερφερόνες

Αρκεί άραγε το γενετικό υπόβαθρο για να δικαιολογηθεί η ανάπτυξη βαριάς νόσου COVID-19 σε ορισμένους ανθρώπους; Πιθανότατα όχι! Μόλις το 3,5% των βαρέως ασθενών βρέθηκαν να διαθέτουν μεταλλάξεις στα γονίδια των ιντερφερονών. Φαίνεται όμως ότι υπάρχει και ένας δεύτερος «δρόμος» προς τη βαριά νόσο, ο οποίος εμπλέκει τις ιντερφερόνες με την αυτοανοσία. Οπως κατέδειξε η ερευνητική ομάδα του καθηγητή Casanova, έως και 10,5% των ασθενών με σοβαρή νόσο διαθέτουν εξουδετερωτικά αυτοαντισώματα έναντι συγκεκριμένων ιντερφερονών (τύπου Ι). Τέτοια αυτοανιστώματα δεν ανευρέθησαν σε ασθενείς με ασυμπτωματική λοίμωξη ενώ εντοπίστηκαν στο  0,3% των υγιών εθελοντών που έλαβαν μέρος στη μελέτη.

Αξίζει να σημειωθεί ότι τα αυτοαντισώματα ενάντια στις ιντερφερόνες δεν δημιουργούνται μετά τη λοίμωξη αλλά προϋπάρχουν στον οργανισμό και μάλιστα συναρτώνται με την ηλικία. Σύμφωνα με στοιχεία μελέτης του γάλλου καθηγητή που είναι ακόμη σε εξέλιξη και στην οποία συμμετέχουν 40.000 εθελοντές, ένα ποσοστό της τάξεως του 3% των ατόμων άνω τον 80 ετών βρέθηκε να διαθέτει εξουδετερωτικά αντισώματα ενάντια στις ντερφερόνες.

Το παζλ σχηματίζεται

Η συνολική εικόνα που διαγράφεται από τα παραπάνω ευρήματα, θέλει τη βαριά COVID-19 (τουλάχιστον σε ένα ποσοστό ασθενών) να προκύπτει ως αποτέλεσμα της ανισορροπίας που δημιουργείται στη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος όταν γενετικές μεταλλάξεις εμποδίζουν τον σχηματισμό λειτουργικών ιντερφερονών ή όταν οι παραγόμενες ιντερφερόνες εξουδετερώνονται από αυτοαντισώματα και έτσι δεν μπορούν να επιτελέσουν τον ρόλο τους. Είναι προφανές ότι τα εν λόγω ευρήματα αφενός εξηγούν το γιατί η ηλικία φαίνεται να είναι παράγοντας για σοβαρή νόσηση και αφετέρου μπορούν να γίνουν το «κόσκινο» για τον εντοπισμό των ατόμων που κινδυνεύουν περισσότερο να την αναπτύξουν.

Τα ευρήματα του καθηγητή Casanova επιβεβαιώθηκαν και από άλλους συναδέλφους του, οι οποίοι πρόσθεσαν περισσότερες πληροφορίες στην εικόνα της ανταπόκρισης του ανοσοποιητικού μας συστήματος στον ιό. Ο καθηγητής Bali Pulendran από το Πανεπιστήμιο Stanford των ΗΠΑ, ο οποίος επίσης αναζήτησε μια ανοσολογική υπογραφή η οποία θα μπορούσε να προβλέψει τη βαρύτητα της νόσου, διαπίστωσε φυσιολογικές γενετικές υπογραφές επαγόμενες από τις ιντερφερόνες τύπου-Ι σε μυελοειδή, δενδριτικά Τ και Β λεμφοκύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος στην ήπια νόσο. Αντίθετα, στη σοβαρή νόσο, διαπιστώθηκε πλεόνασμα κυτταροκινών οι οποίες επάγουν τη φλεγμονή, καταστολή της έμφυτης ανοσίας και ελλειμματική αντι-ιική ανοσία.

Και οι έρευνες του καθηγητή Παναγιώτη Κατσίκη από το Πανεπιστήμιο Erasmus του Ρότερνταμ κατέδειξαν ότι το προφίλ των εκκρινόμενων κυτταροκινών από τα δενδριτικά και τα μυελοειδή κύτταρα αλλάζει με την ηλικία, εξηγώντας γιατί τα ηλικιωμένα άτομα εμφανίζουν δυσλειτουργία της έμφυτης ανοσολογικής απάντησης. Αξίζει να σημειωθεί ότι όταν δυσλειτουργεί η έμφυτη ανοσία επηρεάζεται και η επίκτητη ανοσολογική απάντηση, πράγμα το οποίο στην πράξη σημαίνει ότι δυσχεραίνεται η εκκαθάριση του ιού από τον οργανισμό.

Ο ρόλος των μακροφάγων

Είναι πια γνωστό σε όλους μας ότι η COVID-19 είναι μια πολυσυστημική νόσος (και όχι μόνο μια νόσος του αναπνευστικού συστήματος). Αυτό στην πράξη σημαίνει ότι η πληθώρα των εκφάνσεών της διαμεσολαβείται από εξίσου μεγάλο πλήθος κυτταρικών και μοριακών παραγόντων. Τον ρόλο που διαδραματίζουν στην εξέλιξη της νόσου τα μακροφάγα, τα κύτταρα που χρησιμοποιεί ο οργανισμός για να απαλλάσσεται από κύτταρα τα οποία έχουν πεθάνει, κατέδειξαν οι μελέτες ερευνητών όπως ο γαλλικής καταγωγής καθηγητής Florent Ginhoux, ο οποίος εργάζεται στη Σιγκαπούρη, αλλά και οι ερευνητές των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας των ΗΠΑ καθηγητές Μιχάλης Λιονάκης και Luigi Notarangelo.

Ο πρώτος κατέδειξε την εξαιρετικά αυξημένη παρουσία των μακροφάγων στις πνευμονικές κυψελίδες των βαρέως νοσούντων, ενώ οι δεύτεροι έδειξαν ότι σε ασθενείς με σοβαρή νόσο τα πρόδρομα κύτταρα των μακροφάγων (τα μονοκύτταρα) εμφανίζουν υπεραυξημένη ενεργοποίηση ενός ενζύμου (της κινάσης BTK, Bruton’s Tyrosine Kinase), το οποίο σχετίζεται με την επαγωγή φλεγμονής.

Προηγουμένως, οι Λιονάκης και Notarangelo είχαν αναζητήσει χαρακτηριστικά μόρια τα οποία προαναγγέλλουν κακή πρόγνωση της νόσου και ειδικότερα εκείνα που προαναγγέλλουν την υπεραντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος η οποία αποβαίνει μοιραία για τους ασθενείς. Η μελέτη τους οδήγησε στον εντοπισμό 11 βιοδεικτών (μεταξύ των οποίων οι ιντερλευκίνες 15, 2 και 10), τα αυξημένα επίπεδα των οποίων συσχετίζονται με υψηλή θνησιμότητα. Στη συνέχεια, επί τη βάσει αυτών των ευρημάτων δημιούργησαν έναν δείκτη βαρύτητας της νόσου (Disease Severity Metric, DSM). Περιττό να πούμε ότι οι εν λόγω βιοδείκτες όχι μόνο μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον εντοπισμό των ασθενών που θα νοσήσουν βαριά, αλλά αποτελούν και στόχους φαρμακευτικής παρέμβασης.

Στόχο φαρμακευτικής παρέμβασης αποτέλεσε ήδη το ένζυμο ΒΤΚ από την ομάδα του Μιχάλη Λιονάκη και τους συνεργάτες της. Ειδικότερα, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα ενάντια στην ΒΤΚ χορηγήθηκε σε 19 ασθενείς με βαριά νόσο. Η βελτίωση της κλινικής εικόνας που παρατηρήθηκε (αύξηση της οξυγόνωσης, μείωση της φλεγμονής και αποσωλήνωση ασθενών) υπήρξε καθοριστική στο να σχεδιαστεί μια τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη, η οποία θα εξετάσει την αποτελεσματικότητα του αντισώματος αυτού σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.

Η θρόμβωση και οι επιπλοκές

Στη φάση ΙΙ βρίσκεται μία ακόμη κλινική δοκιμή, η οποία αφορά μια άλλη χαρακτηριστική έκφανση της COVID-19, τη θρόμβωση. Σύμφωνα με τις στατιστικές, θρομβωτικές επιπλοκές εμφανίζει το 20-50% των ασθενών με βαριά νόσο, κυρίως φλεβική και αρτηριακή θρόμβωση αλλά και εγκεφαλικά και πνευμονικές εμβολές. Οπως εξήγησε ο καθηγητής Παναγιώτης Σκένδρος από το Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο στην Αλεξανδρούπολη, σε αυτή την παθολογική διαδικασία εμπλέκεται και το συμπλήρωμα το οποίο διά μέσου των συστατικών του C3a και C3b μπορεί να ενεργοποιήσει μηχανισμούς πήξης. Η μελέτη σχεδιάστηκε με σκοπό να μελετηθεί η αποτελεσματικότητα ενός αναστολέα του μορίου C3 του συμπληρώματος σε ασθενείς με COVID-19 και σύνδρομο οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας.

Το συμπλήρωμα αποτελεί μέρος της έμφυτης ανοσίας. Αυτής η οποία δεν είναι ειδική για τη συγκεκριμένη νόσο και η οποία φαίνεται πως παίζει καθοριστικό ρόλο και στην COVID-19. Χαρακτηριστικά είναι τα ευρήματα στα οποία αναφέρθηκε ο καθηγητής Mihai Netea από το Πανεπιστήμιο του Radboud της Ολλανδίας, σύμφωνα με τα οποία τα εμβόλια της φυματίωσης και της γρίπης στους ηλικιωμένους ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα και το κάνουν πιο ικανό να καταπολεμήσει τη νόσο COVID.

Εξίσου ενδιαφέροντα ρόλο στην καταπολέμηση της νόσου παίζουν και τα Τ-κύτταρα. Ο καθηγητής Marcus Buggert από το Ινστιτούτο Καρολίνσκα της Στοκχόλμης έδειξε ότι η πρώιμη Τ-κυτταρική απόκριση αρχίζει παράλληλα με την παρουσία ειδικών Τ-κυττάρων έναντι του ιού. Αυτά τα ειδικά κύτταρα γενούν μια ευρεία, ισχυρή και πολυ-λειτουργική απόκριση. Επίσης ισχυρές Τ-αποκρίσεις εντοπίζονται και σε ηπιότερες μορφές τις νόσου αλλά και σε ασθενείς χωρίς αντισώματα.

Η εικόνα της COVID-19 όπως αυτή προέκυψε από τις ομιλίες του Θερινού Σχολείου μπορεί να μην είναι ακόμη πλήρης, αλλά η δυναμική του πεδίου της Ανοσολογίας αφήνει πολλές υποσχέσεις για την αντιμετώπισή της στο (άμεσο ελπίζουμε) μέλλον.

Η εξέλιξη του ιού και οι συνέπειές της

Οταν στα τέλη του 2019 ο ιός SARS-CoV-2 έκανε την εμφάνισή του, ήταν άριστα προσαρμοσμένος να προσβάλλει το ανθρώπινο είδος. Κανείς από εμάς δεν είχε έρθει προηγουμένως σε επαφή μαζί του και ως εκ τούτου κανείς δεν διέθετε τα ανοσολογικά όπλα για να τον πολεμήσει. Οπως όμως επισήμανε κατά τη διάρκεια της ομιλίας του ο καθηγητής David Robertson του Πανεπιστημίου της Γλασκώβης στη Σκωτία, τα στελέχη του ιού τα οποία αναδύθηκαν κατά το δεύτερο κύμα της πανδημίας προέκυψαν από την προσαρμογή του ιού στον ανθρώπινο πληθυσμό, ο οποίος άρχισε να διαθέτει ανοσία λόγω πρότερων μολύνσεων.

Τόσο η μέχρι τώρα φυσική ιστορία του SARS-CoV-2 όσο και η γνώση από την εξέλιξη των παθογόνων γενικότερα δεν αφήνουν καμιά αμφιβολία στους ειδήμονες ότι τα επόμενα στελέχη του ιού θα είναι προσαρμοσμένα στο να ξεφεύγουν από την επιτήρηση του ανοσοποιητικού συστήματος των εμβολιασμένων ανθρώπων. Το ερώτημα λοιπόν που τίθεται δεν είναι το αν, αλλά το πότε ο ιός θα ξεπεράσει το εμπόδιο του εμβολιασμού. Σύμφωνα με τον καθηγητή Robertson, αυτό το ερώτημα δεν είναι εύκολο να απαντηθεί, ωστόσο η παρουσία πλήθους στελεχών τα οποία κυκλοφορούν ανά τον πλανήτη είναι ανησυχητική: όσο περισσότερες παραλλαγές του ιού κυκλοφορούν τόσο αυξάνει η πιθανότητα να προκύψει ένα καλύτερα προσαρμοσμένο στις παρούσες συνθήκες στέλεχος. Για τον λόγο αυτόν, σημείωσε ο ομιλητής, είναι αναγκαία η γονιδιωματική επιτήρηση των στελεχών του ιού, ενώ προέβλεψε ότι πιθανότατα θα χρειαστεί αναπροσαρμογή και των υπαρχόντων εμβολίων.

Στα εμβόλια αναφέρθηκε και ο καθηγητής Γιώργος Παυλάκης από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας των ΗΠΑ, επισημαίνοντας ότι για πρώτη φορά στην ιστορία τηε ιατρικής παρήχθησαν σε χρόνο ρεκόρ ασφαλή και αποτελεσματικά εμβόλια. Ωστόσο οι προσπάθειες για βελτίωσή τους συνεχίζονται. Ο έλληνας επιστήμονας σημείωσε ότι αναζητώνται επίσης βιοδείκτες οι οποίοι θα αποδεικνύουν ότι ένας εμβολιασμός υπήρξε επιτυχής, ενώ θεώρησε θετική ένδειξη για την προοπτική των εμβολίων την ύπαρξη αντισωμάτων έναντι της πρωτεΐνης ακίδας του ιού σε πρώην ασθενείς έξι μήνες μετά τη νόσηση.

Ευτυχής συγκυρία!

Αν αναλογιστεί κανείς τι θα είχε συμβεί αν ο πρώτος ιός SARS, ο οποίος έδωσε μια επιδημία στην Ασία το 2003, είχε υπάρξει πιο επιτυχής στην εξάπλωσή του, διαπιστώνει ότι τα επιστημονικά όπλα που θα είχαμε τότε στη διάθεσή μας θα ήταν πολύ λιγότερα. Δεν είναι λοιπόν τυχαίο το γεγονός ότι πολλοί από τους ομιλητές εστίασαν στην πρωτοφανή ταχύτητα με την οποία παρήχθη μεγάλος όγκος δεδομένων. Ζούμε την περίοδο της «Warp speed immunology», όπως χαρακτηριστικά είπε ο καθηγητής Bali Pulendran από το Πανεπιστήμιο Stanford στις ΗΠΑ.

Η ταχύτητα αυτή δεν οφείλεται μόνο στην παγκόσμια συνεργασία χιλιάδων επιστημόνων αλλά και στις σύγχρονες τεχνολογίες υψηλής απόδοσης για την παραγωγή δεδομένων και τη χρήση τεχνητής νοημοσύνης για την αξιοποίησή τους. Οπως σημείωσε μιλώντας στο ΒΗΜΑ-Science o καθηγητής Αθανάσιος Τζιούφας (από τους συνδιοργανωτές του Θερινού Σχολείου): «Η κοινή προσπάθεια καταπολέμησης και κατανόησης της νόσου ανέδειξε εμφατικά την Ανοσολογία Συστημάτων, όπου πολλές παράμετροι του ανοσοποιητικού μας συστήματος, π.χ. οι κυτταροκίνες ή το μεταγραφικό προφίλ των κυττάρων του ανοσοποιητικού, συνεκτιμώνται και με non-biased αναλύσεις δίνουν απαντήσεις σε φλέγοντα ερωτήματα».