Αποδόμηση πρωτεϊνών υπόσχεται λύση σε πολλούς καρκίνους

Πολλές πρωτεΐνες που σχετίζονται με τον καρκίνο θεωρούνται «ανεπίδεκτες φαρμάκου» επειδή είναι χημικά δύσκολο ένα φάρμακο να τις ενεργοποιήσει ή απενεργοποιήσει.

Η συνήθης τακτική για την αντιμετώπιση τέτοιων επίμονων στόχων επικεντρώνεται στην αξιοποίηση της φυσικής διαδικασίας ενός κυττάρου για την αποδόμηση της εν λόγω πρωτεΐνης. Τώρα, μια ερευνητική ομάδα στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου της Ιντιάνα (IU) εντόπισε μια τέτοια ένωση για έναν νέο στόχο που από καιρό θεωρείται «ανεπίδεκτος φαρμάκου».

Το φάρμακο, που ονομάστηκε HB007, είναι ένας μικρού μορίου παράγοντας αποδόμησης της πρωτεΐνης SUMO1. Αναστέλλει την εξέλιξη του όγκου σε ποντίκια με καρκίνους του εγκεφάλου, του μαστού, του παχέος εντέρου και του πνεύμονα, ανέφερε η ομάδα της IU σε μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στο Science Translational Medicine.

Οι δύο συγγραφείς της μελέτης, Αντία Μπελάιλ και Τσουνχάι «Τσάρλυ» Χάο, έχουν ιδρύσει μια νεοσύστατη εταιρεία που ονομάζεται HB Therapeutics για την ανάπτυξη του φαρμάκου και άλλων παραγόντων αποδόμησης πρωτεϊνών ως αντικαρκινικές θεραπείες. Η Elevate Ventures με έδρα την Ιντιάνα χαρακτηρίζει την HB ως εταιρεία χαρτοφυλακίου της.

Το 2014, οι Μπελάιλ και Χάο διαπίστωσαν ότι η πρωτεΐνη SUMO1 καθορίζει τον κυτταρικό κύκλο στην ανάπτυξη γλοιοβλαστώματος. Οι πρωτεΐνες SUMO καθορίζουν διάφορες κυτταρικές διεργασίες με την προσκόληση ή αποσύνδεσή τους από άλλες πρωτεΐνες. Για τη μελέτη αυτή, οι ερευνητές εξέτασαν 1.596 ενώσεις φαρμάκων ώστε να εντοπίσουν εκείνα που θα μπορούσαν να αναστείλουν τη σύζευξη της SUMO1 με άλλες πρωτεΐνες.

Ένα φάρμακο το CPD1 αναδείχθηκε ως το καλύτερο. Στα τριβλεία του εργαστηρίου, το φάρμακο έδειξε ευρεία αντικαρκινική δράση κατά ανθρώπινων κυτταρικών σειρών από όγκους εγκεφάλου, μαστού, παχέος εντέρου και του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Μετά την τελειοποίηση της δομής του CDP1, η ομάδα σχεδίασε το HB007, το οποίο ήταν αποτελεσματικό στην αναστολή της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων στα τριβλεία.

Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι τόσο το CDP1 όσο και το HB007 αποδόμησαν τη μη συζευγμένη SUMO1. Η ομάδα διαπίστωσε επίσης ότι το HB007 ακυρώνει μια διαδικασία με την οποία δίνεται το σήμα για αποδόμηση της SUMO1 και καθαρισμό της από τα αρμόδια κύτταρα.

Σε μοντέλα ποντικιών, το HB007 κατέστειλε αποτελεσματικά την εξέλιξη των ανθρώπινων καρκίνων του παχέος εντέρου, του μαστού και του πνεύμονα. Ποντίκια με καρκίνο του μαστού μετάλλαξης BRCA και καρκίνο του παχέος εντέρου έδειξαν αυξημένη επιβίωση, ενώ βρίσκονταν στην ομάδα που έπαιρνε το HB007 σε σύγκριση με τα ζώα της ομάδας ελέγχου, σύμφωνα με τους ερευνητές.

Δεδομένου ότι οι περισσότερες ανθρώπινες πρωτεΐνες θεωρούνται «ανεπίδεκτες φαρμάκου», η απαλλαγή από έναν προβληματικό στόχο μέσω της αποδόμησης των πρωτεϊνών έχει δημιουργήσει μια «καυτή» περιοχή ανάπτυξης αντικαρκινικών φαρμάκων με επενδύσεις από τις φαρμακευτικές εταιρείες στο πεδίο της βιοτεχνολογίας που αφορά την αποδόμηση των πρωτεϊνών.

Όσον αφορά το HB007, η αποτελεσματικότητά του ως μοναδικού παράγοντα σε διάφορα μοντέλα καρκίνου «αναδεικνύει τη σημασία της SUMO1 στην εξέλιξη του καρκίνου και τη φαρμακολογική του αποδόμηση ως μια ευρέως αποτελεσματική θεραπεία καρκίνου σε προκλινικά μοντέλα», σημείωσαν οι ερευνητές της IU.