Καρκίνος: Ενίσχυση στις θεραπείες CAR-T για να στοχεύουν και συμπαγείς όγκους

Στα σάκχαρα που καλύπτουν τους συμπαγείς όγκους στρέφεται τώρα η επιστημονική κοινότητα προκειμένου να ενισχύσει την ανοσοθεραπεία CAR-T, ώστε πέρα από τους καρκίνους του αίματος, να μπορούν να στοχεύουν αποτελεσματικά και τους συμπαγείς όγκους.

Ερευνητές από το Επιστημονικό Ινστιτούτο IRCCS San Raffaele του Μιλάνου ανέπτυξαν μια μέθοδο που στοχεύει ακριβώς σε αυτό. Όπως επισημαίνουν, δομές με βάση τα σάκχαρα, οι οποίες ονομάζονται Ν-γλυκάνες, εκφράζονται στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων του παγκρέατος. Αυτές, όπως ανακάλυψαν οι επιστήμονες,  θα μπορούσαν να προστατεύσουν τον καρκίνο από τα ανοσοκύτταρα CAR-T. Η ρήξη αυτής της επικάλυψης με ένα ανάλογο σακχάρου που ονομάστηκε 2DG ενίσχυσε την ικανότητα του CAR-T να θανατώνει όγκους του παγκρέατος σε διαφορετικά μοντέλα ποντικών, ενώ παράλληλα έδειξε και μια πολλά υποσχόμενη αποτελεσματικότητα έναντι άλλων καρκίνων σε τριβλεία εργαστηρίου.

Τα ευρήματα, που δημοσιεύθηκαν στο Science Translational Medicine, θα μπορούσαν να ανοίξουν το δρόμο για τον σχεδιασμό βελτιωμένων στρατηγικών θεραπείας με κύτταρα CAR-T κατά του καρκίνου του παγκρέατος και άλλων συμπαγών όγκων, όπως δήλωσαν οι ερευνητές.

Η γλυκοζυλίωση, η διαδικασία με την οποία τα μόρια με βάση το σάκχαρο συνδέονται και τροποποιούν μια πρωτεΐνη, παίζει σημαντικό ρόλο στις κυτταρικές διεργασίες. Τα καρκινικά κύτταρα εμφανίζουν ανώμαλη γλυκοζυλίωση, με την έκφραση μιας πιο διαφορετικής επικάλυψης γλυκάνης σε σύγκριση με τα υγιή κύτταρα. Μεταξύ αυτών, η αύξηση των Ν-γλυκανών είναι από τις πιο συχνές αλλοιώσεις που εντοπίζονται στον καρκίνο.

Για τη μελέτη τους, οι ερευνητές του San Raffaele παρεμπόδισαν το δέντρο της Ν-γλυκάνης στα καρκινικά κύτταρα του παγκρέατος, ακρωτηριάζοντας το γονίδιο MGAT5, το οποίο ευθύνεται για το ένζυμο –κλειδί που οδηγεί στη δημιουργία του περιβλήματος από σάκχαρα. Στη συνέχεια στόχευσαν τα καρκινικά κύτταρα με κύτταρα CAR-T, εστιάζοντας σε μια ιδιαίτερα γλυκοζυλιωμένη πρωτεΐνη, την CD44v6. Τα κύτταρα CAR-T έδειξαν αξιοσημείωτα ενισχυμένη αντικαρκινική δράση με αυξημένη εξόντωση του καρκίνου και την παραγωγή ιντερφερόνης-γ και TNF-άλφα που αποτελούν κυτταροκίνες του ανοσοποιητικού.

Εμβαθύνοντας στον μηχανισμό που ανακάλυψαν, πέρα από τη βελτιωμένη αποτελεσματικότητα, οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι οι Ν-γλυκάνες παρεμβαίνουν στο σχηματισμό ανοσολογικών συνάψεων. Τα CAR βασίζονται σε τέτοιες συνάψεις με κύτταρα όγκου για να ενεργοποιήσουν τα Τ κύτταρα και να λειτουργήσουν.

Στη συνέχεια, η ομάδα προσπάθησε να μπλοκάρει τη Ν-γλυκάνη με το ανάλογο γλυκόζης 2DG. Σε δύο μοντέλα μοσχευμάτων καρκίνου του παγκρέατος σε ποντίκια, ένας συνδυασμός 2DG και κυττάρων CAR-T έδειξε τον καλύτερο έλεγχο του όγκου, παρατείνοντας σημαντικά την επιβίωση των ποντικών σε σύγκριση με την μονοθεραπεία, ανέφερε η ομάδα.

Επιπλέον, σε ποντίκια που έλαβαν κι αυτά 2DG, τα Τ κύτταρα που εισήλθαν στους όγκους εμφάνισαν μειωμένο προφίλ εξάντλησης, ενώ ταυτόχρονα έδειξαν έκφραση αρκετών ανοσοανασταλτικών δεικτών όπως το TIM-3 και το PD-1, αν και η έκφραση αυτή ήταν χαμηλότερη.

Η εξάντληση των Τ κυττάρων, που θα μπορούσε να οφείλεται σε παρατεταμένη διέγερση αντιγόνου, καθώς και η έκφραση ανασταλτικών υποδοχέων, αποτελούν σημαντικό εμπόδιο στην αποτελεσματικότητα των κυττάρων CAR-T στους συμπαγείς όγκους.

«Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι ο συνδυασμός με 2DG όχι μόνο βελτιώνει την κάθαρση του όγκου, αλλά μπορεί επίσης να επιτρέψει στα κύτταρα CAR-T να αποφύγουν την αναστολή του σημείου ελέγχου του ανοσοποιητικού», έγραψαν οι ερευνητές στη μελέτη.

Πέρα από τον καρκίνο του παγκρέατος, η προσθήκη 2DG βοήθησε επίσης στην ενίσχυση του θανάτου και άλλων εξαιρετικά γλυκοζυλιωμένων όγκων που το CAR-T από μόνο του δεν κατάφερε να αντιμετωπίσει, σε ποντίκια με καρκίνο της ουροδόχου κύστης ή των ωοθηκών.

Οι θεραπείες CAR-T έχουν επιδείξει εντυπωσιακά αποτελέσματα στους καρκίνους του αίματος και οι επιστήμονες αναζητούν αποτελεσματικές λύσεις για να ξεπεράσουν τα πολλά εμπόδια που την εμποδίζουν να λειτουργεί σε συμπαγείς όγκους.

Η ομάδα του San Raffaele πιστεύει τώρα ότι η κατάρριψη του φραγμού σακχάρων γύρω από τα καρκινικά κύτταρα αντιπροσωπεύει μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για να ξεπεραστεί η αντίσταση των συμπαγών όγκων στη θεραπεία CAR-T βελτιώνοντας την ενεργοποίηση των κυττάρων CAR-T και προστατεύοντας από την εξάντλησή τους.

«Τα ευρήματά μας υποδεικνύουν τη θεραπευτική δυνατότητα του συνδυασμού των κυττάρων CAR-T με 2DG για την εξουδετέρωση πολλαπλών επιπέδων αντίστασης του όγκου, όπως η ακατάλληλη δέσμευσή του και οι καταστροφικές επιπτώσεις από διαδρομές που αναστέλλουν τη θεραπεία», ανέφεραν οι ερευνητές στη μελέτη.