Έλλειψη ειδικών σακχάρων «αφοπλίζει» τα αντισώματα

Η ήπια ή σοβαρή νόσηση από κοροναϊό σχετίζεται τόσο από την παθογονικότητα του ιού και τη φλεγμονή που προκαλεί στον οργανισμό μας, όσο και από την ανταπόκριση του ανοσοποιητικού μας απέναντι στον ιό.

Οι μηχανισμοί στους οποίους βασίζεται η συμβολή της φλεγμονώδους απόκρισης, παραμένουν ακόμη ασαφείς. Τα αντισώματα IgG είναι ένας τομέας έρευνας, καθώς μπορούν την ώρα που δεσμεύουν το αντιγόνο του ιού να σχηματίσουν ανοσοσυμπλέγματα (ICs) τα οποία με τη σειρά τους μπορούν να επηρεάσουν τη φλεγμονή που έχει προκαλέσει ο ιός στον οργανισμό μας. Πιο συγκεκριμένα, τα αντισώματα IgG αλληλεπιδρούν με ενεργοποιητικούς και ανασταλτικούς υποδοχείς γάμμα Fc (FcγRs) στα μυελοειδή κύτταρα (λευκοκύτταρα).

Σε μια νέα μελέτη, οι ερευνητές από το Πανεπιστήμιο Στάνφορντ πήραν αίμα από ασθενείς λίγο μετά τη μόλυνσή τους από τον κοροναϊό και διερεύνησαν αν μπορεί να δώσει πληροφορίες για την βαρύτητα της νόσου.

Όπως διαπιστώθηκε, πρώιμα μη εξουδετερωτικά, αντισώματα IgG, που στοχεύουν ειδικά τον SARS-CoV-2, τα οποία όμως ήταν «αφουκοζυλιωμένα», δηλαδή τους έλειπε ένα είδος σακχάρου που ονομάζεται φουκόζη, βρέθηκαν να σχετίζονται με την εξέλιξη από ήπια σε πιο σοβαρή νόσο COVID-19. Επιπλέον, τα αντισώματα που ανιχνεύθηκαν ήταν διαφορετικά από αυτά που προκλήθηκαν από τα εμβόλια mRNA.

Τα ευρήματα της μελέτης δημοσιεύονται στο Science Translational Medicine με τίτλο, «Οι πρώιμες μη εξουδετερωτικές, αφουκοζυλιωμένες αποκρίσεις αντισωμάτων σχετίζονται με τη σοβαρότητα του COVID-19».

«Η σοβαρή COVID-19 είναι σε μεγάλο βαθμό μια υπερφλεγμονώδης νόσος, ιδιαίτερα στους πνεύμονες», δήλωσε η Τάια Γουάνγκ, Επίκουρη καθηγήτρια Λοιμώξεων, Μικροβιολογίας και Ανοσολογίας στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ. «Αναρωτηθήκαμε γιατί μια μειοψηφία ανθρώπων αναπτύσσει αυτή την υπερβολική φλεγμονώδη αντίδραση, ενώ οι περισσότεροι άνθρωποι δεν αντιδρούν με αυτόν τον τρόπο.

Έχουμε εντοπίσει έναν πρώιμο βιοδείκτη κινδύνου για εξέλιξη σε σοβαρά συμπτώματα. Και ανακαλύψαμε ότι τα αντισώματα που προκαλούνται από ένα εμβόλιο mRNA – στην περίπτωσή μας το εμβόλιο της Pfizer – διαφέρουν σε σημαντικούς, επωφελείς τρόπους από αυτά σε άτομα που έχουν μολυνθεί με SARS-CoV-2 που αργότερα εξελίσσονται σε σοβαρά συμπτώματα».

Οι ειδικοί, χρησιμοποίησαν δείγματα αίματος από 178 ενήλικες που βρέθηκαν θετικοί στον COVID-19 κατά την επίσκεψη σε νοσοκομείο ή κλινική του Στάνφορντ. Κατά τη στιγμή της εξέτασης, τα συμπτώματά τους ήταν ήπια. Ωστόσο, οι 15 από αυτούς, εμφάνισαν συμπτώματα και μπήκαν στο τμήμα επειγόντων περιστατικών. Αναλύοντας τα αντισώματα στα δείγματα αίματος την πρώτη μέρα και 28 ημέρες αργότερα, οι ερευνητές εντόπισαν διαφορές μεταξύ εκείνων που ανέπτυξαν σοβαρά συμπτώματα και εκείνων που δεν είχαν.

Πολλοί συμμετέχοντες με ήπια συμπτώματα είχαν υψηλότερα επίπεδα εξουδετερωτικών αντισωμάτων κατά του SARS-CoV-2 ήδη από την αρχή, σε σύγκριση με συμμετέχοντες που κατέληξαν στο νοσοκομείο και στην αρχή είχαν ελάχιστα ή μη ανιχνεύσιμα επίπεδα εξουδετερωτικών αντισωμάτων.

Οι συγγραφείς της μελέτης σημείωσαν ότι τα πρώιμα, μη εξουδετερωτικά, ειδικά για το SARS-CoV-2 αντισώματα IgG που δεν είχαν φουκόζη, συσχετίστηκαν με την εξέλιξη από ήπιο σε πιο σοβαρό COVID-19.

Αντίθετα, διαπίστωσαν ότι τα αντισώματα που δημιουργούνται από τα εμβόλια mRNA ήταν «εξαιρετικά φουκοζυλιωμένα και εμπλουτισμένα σε σιαλυλοποίηση (ενίσχυση με σιαλικό οξύ), και οι δύο, τροποποιήσεις που μειώνουν το φλεγμονώδες δυναμικό των IgG».

Η φουκόζη είναι ένας τύπος σακχάρου που η έλλειψή της αλλάζει το σχήμα του αντισώματος, ενώ αντίστοιχα το σιαλικό οξύ αποτελείται από σειρά σακχάρων πάνω στα οποία προσδένονται παθογόνοι μικροοργανισμοί.

Στη μελέτη, οι συμμετέχοντες των οποίων η νόσος προχώρησε σε σοβαρό COVID-19, οι αλυσίδες σακχάρου σε ορισμένα αντισώματα που στοχεύουν τον SARS-CoV-2 είχαν ανεπάρκεια σε μια ποικιλία φουκόζης. Αυτή η ανεπάρκεια ήταν εμφανής, ήδη από την πρώτη ημέρα της διάγνωσης των ασθενών με σοβαρή νόσο. Η έλλειψη αυτών των αλυσίδων σακχάρου, είχε προηγηθεί  και δεν ήταν το αποτέλεσμα σοβαρής μόλυνσης.

Επιπλέον, τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος σε αυτούς τους ασθενείς είχαν ασυνήθιστα υψηλά επίπεδα υποδοχέων για αυτά τα αντισώματα που δεν είχαν φουκόζη. Οι υποδοχείς αυτοί, που ονομάζονται CD16a, είναι γνωστό ότι ενισχύουν τη φλεγμονώδη δραστηριότητα των κυττάρων του ανοσοποιητικού.

«Κάποια φλεγμονή είναι απολύτως απαραίτητη για μια αποτελεσματική ανοσοαπόκριση. Αλλά η υπερβολική ποσότητα μπορεί να προκαλέσει προβλήματα. Όπως στη μαζική φλεγμονή που βλέπουμε στους πνεύμονες ανθρώπων, των οποίων το ανοσοποιητικό απέτυχε να μπλοκάρει τον SARS-CoV-2 αμέσως μετά τη μόλυνση, προφανώς επειδή η πρώιμη ανοσολογική απόκρισή τους δεν δημιούργησε αρκετά εξουδετερωτικά αντισώματα για τον ιό», σημείωσε η Γουάνγκ.

Για να μελετήσουν τη βιολογία των αφουκοζυλιωμένων συμπλεγμάτων των αντισωμάτων IgG οι ερευνητές ανέπτυξαν ένα μοντέλο ποντικιού in vivo. Χρησιμοποίησαν τα συμπλέγματα των ελλειμματικών σε φουκόζη αντισωμάτων από ασθενείς και τα μετάγγισαν στα ποντίκια. Αντίστοιχα, μετάγγισαν και αντισώματα που είχαν προκληθεί από το εμβόλιο.

Τα ανοσοσυμπλέγματα με έλλειψη φουκόζης προκάλεσαν μια μαζική φλεγμονώδη αντίδραση στους πνεύμονες των ποντικών. Αντίθετα, τα IgG που δημιουργήθηκαν από το εμβόλιο δεν προκάλεσαν φλεγμονώδη πνευμονική απόκριση.

Επιπλέον, όταν το πείραμα επαναλήφθηκε σε ποντίκια που δεν είχαν υποδοχείς CD16a, δεν υπήρχε υπερφλεγμονώδης απόκριση στους πνεύμονές τους.

Η Γουάνγκ επεσήμανε πως ο κάθε ανοσολογικός παράγοντας από μόνος του, μπορεί να δώσει μια μέτρια πρόβλεψη για την σοβαρότητα της COVID-19. Αλλά όλοι μαζί, επέτρεψαν την πρόβλεψη της πορείας της νόσου με ακρίβεια περίπου 80%.

Η Γουάνγκ εκτίμησε ότι η αφθονία των υποδοχέων CD16a και η σχετική απουσία φουκόζης στις αλυσίδες σακχάρου των αντισωμάτων μπορεί να μην είναι εντελώς άσχετα φαινόμενα σε μερικούς ανθρώπους. Από μόνος του ο κάθε παράγοντας δεν είναι αρκετός για να προκαλέσει σταθερά και σοβαρά φλεγμονώδη συμπτώματα στην λοίμωξη από κοροναϊό, όμως ο συνδυασμός οδηγεί σε μια καταστροφική φλεγμονώδη υπεραντίδραση.