Εμβόλια: Από την Ευλογιά στην COVID-19

Γράφει η Ιοκάστη Αλειφεροπούλου

H Παγκόσμια Ημέρα Ανοσολογίας (29 Απριλίου) που στην Ελλάδα φέτος γιορτάζεται με μια σειρά εκδηλώσεων που ολοκληρώνονται στις 4 Μαΐου, έχει θέμα τα εμβόλια – την πιο αποτελεσματική και ασφαλή παρέμβαση για την προαγωγή και τη διατήρηση της δημοσίας υγείας.

Με αφορμή τις δράσεις και στη χώρα μας για τον εορτασμό της Παγκόσμια Ημέρας Ανοσολογίας, το in συνομίλησε με την πρόεδρο της Ελληνικής Εταιρίας Ανοσολογίας, Αικατερίνη Παυλίτου-Τσιόντση*, για τη σημασία και το ρόλο της Ανοσολογίας στα επιτεύγματα και τις προόδους της επιστήμης στην προστασία της παγκόσμιας υγείας.

Με τι ασχολείται ο ιατρικός κλάδος της Ανοσολογίας και ποια είναι  η συνεισφορά του στη «μάχη» κατά του SARS-CoV-2;

Η Ανοσολογία είναι ένας εξαιρετικά συναρπαστικός και ευρύς τομέας της βιοϊατρικής επιστήμης, που μελετά το ανοσιακό σύστημα στην υγεία και στη νόσο.  Aπό τα λοιμώδη νοσήματα και τον εμβολιασμό έως τη διαχείριση και τη θεραπεία χρόνιων ασθενειών (αυτοάνοσα, αλλεργίες, καρκίνος, μεταμόσχευση).

Το ανοσιακό σύστημα αποτελείται από ένα πολύπλοκο σύνολο οργάνων, κυττάρων και μορίων, άριστα οργανωμένο, προϊόν μιας μακράς εξελικτικής πορείας, το οποίο με τους αμυντικούς μηχανισμούς που διαθέτει καθιστά τον οργανισμό ικανό να αναγνωρίζει, να εξουδετερώνει και να απομακρύνει κάθε ξένο εισβολέα για   να επιτύχει την επιβίωσή του.

Η Ανοσολογία ως επιστημονικός κλάδος της ιατρικής έχει τα θεμέλιά της  στα τέλη του 19ου  αιώνα, όταν έγιναν γνωστές δύο πολύ σημαντικές ανακαλύψεις: Τα «φαγοκύτταρα» (Metchnikoff 1845–1916) που καταστρέφουν τα εισβάλλοντα στον οργανισμό παθογόνα και έθεσαν  βάση της  φυσικής ανοσίας και τα  «αντισώματα» (Εhrlich 1854-1915) που εξουδετερώνουν τα παθογόνα τα οποία οδήγησαν στη διάκριση της ειδικής ανοσίας. Η αρμονική συνεργασία των δύο αυτών ανοσιακών μηχανισμών, διαμορφώνει τις συνθήκες  βιολογικής υπεράσπισης του οργανισμού έναντι της λοίμωξης και της ασθένειας.

Οι ανακαλύψεις αυτές καθώς και όσες ακολούθησαν κατά την αλματώδη εξέλιξη της Ανοσολογίας από τον 20ο αιώνα μέχρι σήμερα τιμήθηκαν με μεγάλο αριθμό βραβείων Nobel  που απονεμήθηκαν σε ερευνητές της. Τα δύο τελευταία χρόνια που η πανδημία COVID-19 έφερε την ανθρωπότητα αντιμέτωπη με μια πρωτοφανή υγειονομική και κοινωνική κρίση, ανέδειξε τον τεράστιο αντίκτυπο και τη συνεισφορά της Ανοσολογίας στη μάχη ενάντια στη νόσο.

Οι ανοσολογικές γνώσεις και η ανοσολογική έρευνα βοήθησαν τους επιστήμονες στην αναγνώριση του τρόπου εισόδου του κορωνοϊού SARS-CoV-2 στα ανθρώπινα κύτταρα, που αποτελεί ένα σημαντικό καθοριστικό παράγοντα της μολυσματικότητας και της παθογενετικής δράσης του ιού. Επίσης η μελέτη των ανοσολογικών μηχανισμών της ανοσιακής απόκρισης στη νόσο COVID-19, υπήρξε καθοριστική στην κατανόηση της παθογένεσης, που έπαιξε κύριο ρόλο στη διάγνωση και τη βελτίωση της πρόγνωσης της νόσου, στις θεραπευτικές προσεγγίσεις και στο σχεδιασμό κατάλληλων προστατευτικών εμβολίων.

Γιατί μετά το εμβόλιο για τον Covid-19 κάποιοι άνθρωποι αναπτύσσουν ισχυρή ανοσοαπόκριση και άλλοι όχι; Συμβαίνει με όλα τα εμβόλια αυτό;

Γνωρίζουμε ότι το γενετικό υπόστρωμα των ατόμων επηρεάζει την ανταπόκριση στα εμβόλια. Πολυμορφισμοί ανοσογονιδίων έχουν συσχετιστεί με την ένταση των ανοσιακών αποκρίσεων και στο πλαίσιο αυτό τα τελευταία χρόνια αναπτύσσεται ένας καινούργιος ερευνητικός κλάδος (Vaccogenomics) που διερευνά την επίδραση των γενετικών παραγόντων στην ετερογένεια των ανοσοαποκρίσεων που προκαλούνται από το εμβόλιο μεταξύ ατόμων και πληθυσμών. Ο νέος αυτός τομέας μελέτης είναι  πολλά υποσχόμενος στο να εντοπιστούν συγκεκριμένα προφίλ ανοσοαπόκρισης και βιοδείκτες που θα προβλέπουν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα ενός εμβολίου και που μπορεί να οδηγήσουν σε νέα υποψήφια εμβόλια. Σαφώς ετερογένεια των ανοσοαποκρίσεων έχει περιγραφεί σε όλα τα εμβόλια. Βέβαια και άτομα με εξασθενημένο ανοσιακό σύστημα λόγω μεγαλύτερης ηλικίας, υποκείμενων άλλων παθήσεων, λήψης φαρμάκων ή άλλων παραγόντων, μπορεί να έχουν λιγότερο ικανή ανοσιακή απόκριση έναντι του εμβολίου  για τον SARS-CoV-2. Για το λόγο αυτό άλλωστε γίνονται συνεχείς μελέτες εκτίμησης της ανοσιακής απόκρισης μετά από εμβολιασμό σε ηλικιωμένους και σε ειδικές ομάδες ασθενών και λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα για ειδικά σχήματα εμβολιασμού και περαιτέρω αναμνηστικές δόσεις.

Σε τι διαφέρει η κυτταρική ανοσία από τη χυμική ανοσία των αντισωμάτων και ποια θα πρέπει να μας απασχολεί μακροχρόνια;

Η ειδική ανοσιακή απόκριση που προκαλείται από τον εμβολιασμό έναντι του κοροναϊού SARS-COV-2  περιλαμβάνει τόσο την χυμική ανοσιακή απόκριση που βασίζεται στα αντισώματα που παράγονται από τα Β κύτταρα, τα οποία αναγνωρίζουν και εξουδετερώνουν τον ιό, όσο και την κυτταρική ανοσία που επιτελείται από τα Τ κύτταρα στα οποία διακρίνονται δύο διαφορετικοί τύποι κυττάρων. Τα Τ κυτταροτοξικά κύτταρα που έχουν πρωταρχικό ρόλο στην άμυνα του οργανισμού έναντι ενδοκυττάριων παθογόνων όπως είναι οι ιοί, μπορούν και σκοτώνουν τα μολυσμένα από τον ιό κύτταρα.

Η άλλη ομάδα των Τ κυττάρων της κυτταρικής ανοσίας είναι τα Τ βοηθητικά κύτταρα που ενεργοποιούν τα Β κύτταρα να παράγουν ειδικά έναντι του ιού αντισώματα. Προηγούμενες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι μετά από τον αρχικό  εμβολιασμό των 2 δόσεων από τα εγκεκριμένα εμβόλια, η διάρκεια της κυτταρικής ανοσίας ήταν μεγαλύτερη σχετικά με την ικανότητα των αντισωματικών απαντήσεων. Έχει διαπιστωθεί, επίσης, ότι οι  κυτταρικές απαντήσεις παρέχουν προστασία και σε απουσία εξουδετερωτικών αντισωμάτων. Σημαντικό ρόλο στη μακρόχρονη ανοσία παίζουν τα Β και τα Τ μνημονικά κύτταρα που έχουν άμεση αντίδραση σε επαφή με τον ιό.

Τελικά πόσο διαρκεί η ανοσία μετά το εμβόλιο, με βάση τα τελευταία δεδομένα;

Τα εμβόλια έναντι του  SARS-CoV-2 είναι ζωτικής σημασίας καθώς προκαλούν μια ταχεία και εξαιρετικά προστατευτική ανοσολογική απόκριση και είναι αποτελεσματικά για τον έλεγχο της σοβαρής νόσου COVID-19.

Προκαλούν ισχυρή ανοσιακή απόκριση μετά την 2η δόση σε άτομα χωρίς προηγούμενη λοίμωξη COVID-19,  ενώ τα άτομα που είχαν φυσική λοίμωξη COVID-19 επιτυγχάνουν ισχυρή απόκριση ήδη μετά την πρώτη δόση του εμβολίου. Πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι οι υψηλότεροι τίτλοι των IgG αντισωμάτων έναντι της ακίδας του ιού, παρουσιάζονται 7-30 ημέρες μετά τη 2η δόση του εμβολίου και στη συνέχεια ακολουθεί σταθερή μείωση των  επιπέδων IgG αντισωμάτων κάθε μήνα, η οποία καταλήγει  σε σημαντική μείωση μετά τους 6 μήνες.

Έχει παρατηρηθεί επίσης ότι και οι τίτλοι των εξουδετερωτικών αντισωμάτων μειώνονται σημαντικά, στην αρχή με μεγαλύτερο ρυθμό μέχρι τον 3ο μήνα, ενώ αργότερα ο ρυθμός μείωσης είναι πιο αργός μέχρι τον  6ο μήνα. Μετά τον εμβολιασμό και την  αρχική ένταση οι ανοσιακές απαντήσεις φθίνουν με την πάροδο του χρόνου και ο ρυθμός μείωσης εξαρτάται από διάφορους ιδιοσυστατικούς παράγοντες  όπως, η ηλικία, το νοσολογικό υπόστρωμα των εμβολιασθέντων, η λήψη ανοσοκατασταλτικής αγωγής κ.ά.

Η μείωση της ανοσίας έξι μήνες μετά τον εμβολιασμό  είναι ιδιαίτερα σημαντική σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας. Υπάρχει σαφής συσχέτιση μεταξύ χυμικών και κυτταρικών απαντήσεων και οι κυτταρικές απαντήσεις παρέχουν προστασία και σε απουσία εξουδετερωτικών αντισωμάτων.

Ωστόσο, με την εμφάνιση της παραλλαγής του ιού δέλτα (B.1.617.2), έγινε σαφές ότι, ενώ τα εμβόλια μπορεί να είναι αποτελεσματικά στην προστασία από σοβαρή νόσο COVID-19, είναι λιγότερο αποτελεσματικά στην αποφυγή μετάδοσης. Όσον αφορά την παραλλαγή omicron (B.1.1.529) η εικόνα φαίνεται να είναι πιο περίπλοκη επειδή ο ιός έχει αυξημένη μολυσματικότητα και η ανοσολογική αναγνώριση είναι μειωμένη από το σχήμα των δύο δόσεων των εμβολίων που χρησιμοποιούνται σήμερα.

Η παραλλαγή Omicron προκαλεί πολλές λοιμώξεις, αλλά λιγότερες νοσηλείες και λιγότερο σοβαρή ασθένεια από τις προηγούμενες παραλλαγές που κυκλοφορούσαν. Οι τίτλοι εξουδετερωτικών αντισωμάτων  έναντι της  Omicron ήταν χαμηλοί, αρκετούς μήνες μετά το αρχικό σχήμα των δύο δόσεων με εμβόλια SARS-CoV-2 σε σύγκριση με τους τίτλους κατά του προγονικού ιού. Ωστόσο, η χορήγηση μιας τρίτης δόσης ενός εμβολίου mRNA έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει τους τίτλους των εξουδετερωτικών αντισωμάτων έναντι της Omicron, γι’ αυτό και εφαρμόσθηκαν οι αναμνηστικές ή ενισχυτικές δόσεις. Επιπλέον, μια τρίτη δόση ενός εμβολίου mRNA έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τις νοσηλείες, τα ποσοστά θανάτων και τις συμπτωματικές λοιμώξεις.

Περαιτέρω μακροχρόνιες μελέτες σχετικά με την επίδραση των αναμνηστικών εμβολίων θα μας βοηθήσουν να αξιολογήσουμε τη δυναμική της ανοσογονικότητας που παρέχεται από τα διαφορετικά εμβόλια και τα σχήματα εμβολιασμού καθώς και την αντοχή της ανοσιακής απάντησης στην πάροδο του χρόνου, ώστε να επικυρώσουν τις πιο αποτελεσματικές στρατηγικές εμβολιασμού.

Πόσο κοντά είμαστε στο να παραχθεί ένα ετήσιο εμβόλιο κατά του SARS-CoV-2;

Δεν έχουμε ακόμη σαφή δεδομένα στη βιβλιογραφία, αλλά από τις αναφορές των εταιρειών που ασχολούνται με το αντικείμενο αυτό φαίνεται ότι  στόχος είναι να δημιουργηθεί εμβόλιο  που να  μπορεί να μας προστατεύει για τουλάχιστον ένα χρόνο, γι’ αυτό  πιστεύουμε ότι είμαστε κοντά.

Επίσης, γίνονται προσπάθειες για την ανάπτυξη εμβολίων που θα μπορούσαν να στοχεύσουν οποιαδήποτε παραλλαγή του ιού SARS-CoV-2 θα κυκλοφορεί.

Η έρευνα για το πανδημικό εμβόλιο βασίστηκε σε μεγάλο βαθμό στην τεχνολογία mRNA. Σε τι διαφέρει ο τρόπος δράσης αυτών των εμβολίων από άλλα;

Όλα τα εμβόλια εισάγουν στον οργανισμό ένα αβλαβές κομμάτι ενός συγκεκριμένου μικροοργανισμού, για να προκαλέσουν προστατευτική  ανοσιακή απόκριση. Τα συμβατικά εμβόλια 1ης γενιάς χρησιμοποιούσαν ολόκληρο τον μικροοργανισμό αδρανοποιημένο ή ζωντανό εξασθενημένο. Στα εμβόλια 2ης γενιάς χρησιμοποιήθηκαν κεκαθαρμένα αντιγόνα πρωτεΐνες ή πολυσακχαρίτες, που απομονώνονταν από τους μικροοργανισμούς ή αδρανοποιημένες τοξίνες. Στα εμβόλια νέας τεχνολογίας 3ης γενιάς χρησιμοποιούνται ανασυνδυασμένα εμβόλια,  εμβόλια με συνθετικά πεπτίδια, DNA εμβόλια, mRNA εμβόλια και βρώσιμα εμβόλια. Πρόσφατα έναντι του SARS-CoV-2 έχουν χρησιμοποιηθεί εμβόλια ριβονουκλεϊνικού οξέος mRNA, εμβόλια με ανασυνδιασμένη πρωτεΐνη, ανασυνδυασμένα εμβόλια με χρήση φορέων και εμβόλια με αδρανοποιημένους (νεκρούς) ιούς. Τα εμβόλια mRNA χρησιμοποιούν ένα μόριο μονόκλωνου ριβονουκλεϊκού οξέος, το αγγελιοφόρο mRNA (messenger RNA) που είναι απαραίτητο για την παραγωγή πρωτεΐνης.

Αυτό το  mRNA  είναι συνθετικό, δηλαδή ένα τεχνητά παρασκευασμένο μόριο mRNA που φέρει τις οδηγίες του γενετικού υλικού για την δημιουργία αντιγράφων της πρωτεΐνης της ακίδας του ιού SARS-CoV-2. Το εμβόλιο δεν περιέχει βιολογικά ενεργό ιό και δεν μπορεί να προκαλέσει καμία λοίμωξη. Μετά την είσοδο του mRNA στον οργανισμό, παραλαμβάνεται από κύτταρα και μέσα στο κυτταρόπλασμα δημιουργεί την τελική πρωτεΐνη-ακίδα, η οποία στο τέλος εξέρχεται του κυττάρου. Αυτή η πρωτεΐνη-ακίδα αναγνωρίζεται από τα κύτταρα του ανοσιακού συστήματος ως ξένο συστατικό του σώματος και προκαλεί ανοσιακή απόκριση με παραγωγή ειδικών αντισωμάτων, ειδικών Τ κυττάρων και είδικών Β και Τ κυττάρων μνήμης, που είναι έτοιμα να αντιδράσουν όταν ο οργανισμός έρθει σε επαφή με τον ιό.  Μόλις τα κύτταρα ολοκληρώσουν την παραγωγή της πρωτεΐνης, διασπούν γρήγορα το mRNA. Το mRNA από τα εμβόλια λειτουργεί στο κυτταρόπλασμα, δεν εισέρχεται στον πυρήνα και δεν επηρεάζει το DNA.

Πού αλλού θα μπορούσε να βρει εφαρμογή η τεχνολογία mRNA;

H τεχνολογία mRNA μπορεί να είναι νέα για το κοινό, ωστόσο είναι μια καινοτομία την οποία οι ερευνητές μελετούν, δοκιμάζουν και πιστεύουν σε αυτήν από τις αρχές της δεκαετίας του 1990. Αρχικά δοκιμάστηκε ως  μορφή γονιδιακής θεραπείας. Η εφαρμογή της στα εμβόλια  έναντι του SARS-CoV-2, έδειξε τη δυνατότητά της να είναι εξαιρετικά ασφαλής και αποτελεσματική και φαίνεται επίσης ότι υπόσχεται να συμβάλλει στην αντιμετώπιση και άλλων  μολυσματικών ασθενειών, με τη δημιουργία προστατευτικών εμβολίων έναντι των ιών της γρίπης, του έρπητα ζωστήρα, του ιού ζίκα, του HIV και της νόσου Lyme.

Δοκιμάζεται επίσης για τη γονιδιακή θεραπεία σε νευρολογικές διαταραχές,  σε θεραπευτικά εμβόλια για αυτοάνοσα νοσήματα, για τη θεραπεία της καρδιακής ίνωσης, ενώ θεωρείται η πλέον ελπιδοφόρα παρέμβαση για την ογκολογία σε συνδυασμό με την ανοσοθεραπεία.

Σε ποιους άλλους τομείς της επιστήμης σας σημειώνεται πρόοδος και τι περιμένουμε στο μέλλον από την Ανοσολογία;

Η Ανοσολογία έχει αναπτυχθεί εκθετικά τα τελευταία χρόνια, έχει ενισχύσει τις ρίζες της και έχει απλώσει τα κλαδιά της για να συνδέσει όλα τα όργανα, τους ιστούς και τα συστήματα του ανθρώπινου σώματος. Έχει φέρει φως και συνοχή σε περίπλοκες κλινικές εικόνες πολλαπλών συστημάτων και περισσότερες πρόοδοι στο εγγύς μέλλον είναι σίγουρα επικείμενες.

Διάφοροι παράγοντες έχουν εμπλακεί σε αυτές τις εξελίξεις, και οι πιο σημαντικοί περιλαμβάνουν την ανάπτυξη χιλιάδων διαφορετικών μονοκλωνικών αντισωμάτων που επιτρέπουν την αναγνώριση και τη λειτουργική ανάλυση ποικιλίας κυτταρικών υποπληθυσμών. Αυτά τα εργαλεία, μαζί με νέες και εξελιγμένες τεχνολογίες, όπως ανάλυση ενός κυττάρου, τεχνικές απεικόνισης, (αλληλουχία DNA-RNA, proteomics κ.α.) και η  επεξεργασία τους με τις σύγχρονες  προσεγγίσεις της  τεχνητής νοημοσύνης, της μηχανικής μάθησης, και της  μαθηματικής μοντελοποίησης,  μπορούν να εφαρμοστούν σε πολλές παθολογίες οργανικών συστημάτων που προκαλούνται από το ανοσιακό σύστημα.

Μερικοί από τους στόχους της Ανοσολογίας που βρίσκονται στο πεδίο της έρευνας αφορούν: Τη μεταμόσχευση, για  την παρέμβαση στην ανοσορύθμιση, την πρόκληση ανοχής στο μόσχευμα και στην πρόοδο για τη μετάβαση στη ξενομεταμόσχευση. Την αυτοανοσία, πέρα από τη συστηματική καταστολή των μεσολαβητών της φλεγμονής, γίνονται προσπάθειες που βασίζονται σε συγκεκριμένη παρέμβαση κατά  των παθογόνων κυττάρων που εκφράζουν τους μεσολαβητές που προκαλούν την αυτοάνοση φλεγμονή.  Την αλλεργία με στοχευμένες θεραπείες έναντι συγκεκριμένων κυτταροκινών, χημειοκινών και των υποδοχέων τους, που μπορεί να εγείρουν μια άνοση απάντηση μη-αλλεργική με την παρεμπόδιση διαβίβασης  σημάτων  μεταξύ των μορίων. Τα εμβόλια για τη χρήση τους στη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου και ειδικότερα της υποτροπής του καρκίνου, με βελτίωση της τεχνολογίας. Τη δημιουργία εμβολίου που θα επιτύχει την ανάπτυξη ενός ευρέως φάσματος εξουδετερωτικών  αντισωμάτων έναντι του HIV.

*Η Δρ. Αικατερίνη Παυλίτου-Τσιόντση είναι ιατρός Βιοπαθολόγος, δημιούργησε και οργάνωσε το Εργαστήριο Ανοσολογίας-Ιστοσυμβατότητας στο Γενικό Νοσοκομείο «Παπαγεωργίου» στη Θεσσαλονίκη το οποίο λειτούργησε υπό τη διεύθυνσή της επί σειρά ετών μέχρι την αφυπηρέτησή της. Ασχολήθηκε ιδιαίτερα με την Εργαστηριακή Ανοσολογία στον τομέα της κλινικής διαγνωστικής  των αυτοανόσων νοσημάτων. Υπήρξε επί σειρά ετών μέλος και αντιπρόεδρος στο Διοικητικό Συμβούλιο της  Ελληνικής Εταιρείας Ανοσολογίας  και από το 2020 είναι πρόεδρός της.