Η υποβοηθούμενη αναπαραγωγή στη νέα εποχή των επιστημονικών εξελίξεων

Γράφει η Σοφία Καλανταρίδου*

Η 15^η Ιουνίου έχει καθιερωθεί ως ημέρα γονιμότητας με σκοπό την ενημέρωση των ατόμων που θα ήθελαν να τεκνοποιήσουν, αλλά δεν μπορούν. Αυτή την ημέρα αξίζει να θυμηθούμε την 25^η Ιουλίου 1978, όταν γεννήθηκε το πρώτο μωρό με εξωσωματική γονιμοποίηση, η Louise Joy Brown, μετά από μακροχρόνιες έρευνες του Βρετανού γυναικολόγου Patrick Steptoe και του βιολόγου Robert Edwards, ο οποίος δημιούργησε και μία νέα εξειδίκευση, αυτή του εμβρυολόγου. Η μητέρα της Louise Joy Brown είχε απόφραξη σαλπίγγων και προσπαθούσε μία δεκαετία να αποκτήσει παιδί.

Χρειάστηκε να περάσουν 32 χρόνια και να γεννηθούν εκατομμύρια παιδιά με τη μέθοδο της εξωσωματικής γονιμοποίησης, μέχρι το 2010 να δοθεί το βραβείο Νόμπελ Ιατρικής στον Robert Edwards. Δυστυχώς, ο Patrick Steptoe πέθανε το 1988 και δεν πρόλαβε να δει το ύψιστο αυτό βραβείο. Παρά τις πολλές αρχικές αντιδράσεις, η ανακάλυψη της μεθόδου της εξωσωματικής γονιμοποίησης βοήθησε εκατομμύρια ζευγάρια να αποκτήσουν παιδί.

Υπογονιμότητα: Ένα σοβαρό πρόβλημα υγείας, παγκοσμίως

Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, η υπογονιμότητα αποτελεί σοβαρό πρόβλημα δημόσιας υγείας παγκοσμίως. Τις τελευταίες δεκαετίες, η απόφαση για δημιουργία οικογένειας γίνεται σε όλο και μεγαλύτερη ηλικία, ενώ από την άλλη πλευρά η αυξημένη ηλικία, ιδιαίτερα στη γυναίκα, αποτελεί ένα από τους πιο σημαντικούς παράγοντες υπογονιμότητας. Αξίζει να σημειωθεί ότι ένα συχνό πρόβλημα γυναικείας υπογονιμότητας, το σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, αποτελεί -πέρα από τις διαταραχές ωοθυλακιορρηξίας που οδηγούν σε υπογονιμότητα- παράγοντα κινδύνου για ανάπτυξη προβλημάτων στη διάρκεια της εγκυμοσύνης, όπως είναι η προεκλαμψία και ο σακχαρώδης διαβήτης της κύησης, καθώς και μελλοντικών προβλημάτων στη ζωή της γυναίκας, όπως είναι ο σακχαρώδης διαβήτης και τα καρδιαγγειακά νοσήματα (Kravariti M, Naka KK, Kalantaridou SN, Kazakos N, Katsouras CS, Makrigiannakis A, Paraskevaidis EA, Chrousos GP, Tsatsoulis A, Michalis LK.J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5088-95). Το γεγονός αυτό υπογραμμίζει την ανάγκη σωστής ενημέρωσης των γυναικών με σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών, πέρα από την προσπάθεια επίτευξης κύησης.

Μία μελέτη στις ΗΠΑ περισσοτέρων από μισό εκατομμύριο κύκλων εξωσωματικής γονιμοποίησης έδειξε ότι η πιθανότητα επίτευξης κύησης μετά την πρώτη προσπάθεια είναι 36%, μετά τη δεύτερη προσπάθεια 48% και μετά την τρίτη προσπάθεια 53%. Αν όμως ένα ζευγάρι δεν επιτύχει κύηση μετά από τρεις προσπάθειες εξωσωματικής γονιμοποίησης, μετά τα αποτελέσματα δεν είναι ιδιαίτερα ενθαρρυντικά. Η επιτυχία επίτευξης κύησης εξαρτάται κατά ένα μεγάλο ποσοστό από την ηλικία της γυναίκας. Για παράδειγμα, η πιθανότητα γέννησης παιδιού σε γυναίκες ηλικίας 38-39 ετών είναι 23.6%, ενώ σε γυναίκες ηλικίας >44 ετών είναι μόλις 1.3%.

Καταιγιστικές οι επιστημονικές εξελίξεις στον τομέα

Οι εξελίξεις στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή και την εξωσωματική γονιμοποίηση είναι καταιγιστικές, η κατάψυξη εμβρύων, σπερματοζωαρίων και ωαρίων είναι καθιερωμένες μέθοδοι, ενώ η έρευνα στην κατάψυξη ωοθηκικού ιστού θα αποτελέσει σύντομα μία ακόμη μελλοντική κατάκτηση σε επίπεδο κλινικής εφαρμογής. Η μέθοδος της μικρογονιμοποίησης, με ενδοκυτταροπλασματική ένεση σπερματοζωαρίου (intracytoplasmic sperm injection, ICSI) σε σοβαρές περιπτώσεις ανδρικής υπογονιμότητας αποτέλεσε άλλον ένα μεγάλο «σταθμό» στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή.

Μελέτη μας έδειξε ότι η μητέρα αναγνωρίζει το έμβρυο ως «ξένο», καθώς το 50% του γενετικού του υλικού προέρχεται από τον πατέρα, και προσπαθεί να το απορρίψει, ενώ το ίδιο το έμβρυο και το περιβάλλον της μήτρας, προστατεύονται από την επίθεση του ανοσολογικού συστήματος της μητέρας (Makrigiannakis, Zoumakis, Kalantaridou, Coutifaris, Margioris, Coukos, Rice, Gravanis  Nat Immunol 2001;2:1018). Για το λόγο αυτό, ακόμη και σε περιπτώσεις δωρεάς ωαρίων, όπου το 100% του γενετικού υλικού είναι ξένο, είναι δυνατή η επίτευξη εγκυμοσύνης. Εντατική έρευνα γίνεται σε περιπτώσεις υποβοηθούμενης αναπαραγωγής με επανειλημμένες αποτυχίες εμφύτευσης, με σημαντικές προόδους (Makrigiannakis, Vrekoussis, Makrygiannakis, Ruso H, Kalantaridou, Gurgan. Eur J Clin Invest 2019;49:e13084).

H παρένθετη μητρότητα, η μεταμόσχευση μήτρας και η προεμφυτευτική γενετική διάγνωση αποτελούν μεγάλα επιτεύγματα στο χώρο της ανθρώπινης αναπαραγωγής. Το Μάρτιο του 2022, οι Kumar και συνεργάτες δημοσίευσαν στο Nature Medicine (Nat Med 2022;28:513) τον προεμφυτευτικό έλεγχο ολόκληρου του γονιδιώματος για συχνά νοσήματα.

Η μελέτη της ανδρικής υπογονιμότητας παρουσιάζει επίσης μεγάλη εξέλιξη. Ο έλεγχος, για παράδειγμα, της κατακρήμνισης του σπερματικού DNA (DNA fragmentation index) έχει ενσωματωθεί στις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες για τον έλεγχο του ζευγαριού με επανειλημμένες αποβολές. Η διαγνωστική προσέγγιση και οι θεραπευτικές επιλογές της ανδρικής υπογονιμότητας αποτελούν πεδίο εντατικής έρευνας.

Άλλοι σημαντικοί άξονες εντατικής έρευνας στον τομέα

Ένα άλλο πεδίο εντατικής έρευνας είναι οι επανειλημμένες αποβολές. Στην περίπτωση αυτή επιτυγχάνεται κύηση, αλλά γίνεται αποβολή του κυήματος, πιο συχνά στο πρώτο τρίμηνο της κύησης. Δυστυχώς παρατηρείται το φαινόμενο ζευγάρια που έχουν επανειλημμένες αποβολές να υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση, ενώ θα έπρεπε να υποβληθούν στον απαραίτητο κλινικο-εργαστηριακό έλεγχο και αντιμετώπιση των αποβολών, σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες.

Η έγκαιρη διάγνωση της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας, δηλαδή της παύσης της ωοθηκικής λειτουργίας πριν από την ηλικία των 40 ετών, αποτελεί ένα ακόμη άξονα εντατικής έρευνας. Γυναίκες με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια έχουν φυσιολογική γονιμότητα πριν την παύση της ωοθηκικής λειτουργίας και έγκαιρη κρυοσυντήρηση των ωαρίων τους μπορεί να τις βοηθήσει να επιτύχουν μελλοντική γονιμότητα (Lambrinoudaki, Paschou, Lumsden, Faubion, Makrakis, Kalantaridou, Panay. Maturitas. 2021;147:53). Μία ισπανική μελέτη έδειξε ότι με κατάψυξη δέκα ωαρίων, οι πιθανότητες γέννησης υγιούς βρέφους είναι 60.5% σε γυναίκες κάτω των 35 ετών, ενώ σε ηλικία άνω των 35 ετών η πιθανότητα γέννησης μειώνεται στο 29.7%. Είναι ενθαρρυντικό το γεγονός ότι η βιολογική ηλικία των ωαρίων των γυναικών που έχουν κίνδυνο να αναπτύξουν πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια αντιστοιχεί στη χρονολογική τους ηλικία.

Έγκαιρη ανίχνευση του κινδύνου μειωμένης ωοθηκικής εφεδρείας και επερχόμενης πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας, με μέτρηση του αριθμού των ωοθυλακίων που φαίνονται στις 2 ωοθήκες τους κατά την πρώιμη ωοθυλακική φάση (antral follicle count, AFC) και προσδιορισμό της αντιμυλλέριας  ορμόνης (AMH) μπορεί να βοηθήσει στη λήψη της απόφασης για κρυοσυντήρηση ωαρίων και μελλοντική γονιμότητα. Έρευνες που γίνονται για αναζωογόνηση των ωοθηκών με χρήση αυξητικών παραγόντων ή/και βλαστικών κυττάρων, μπορούν  να βοηθήσουν μελλοντικά στη διατήρηση της γονιμότητας νέων γυναικών με πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια ή γυναικών που επιθυμούν τεκνοποίηση μετά την ηλικία των 45 ετών (Atkinson, Martin, Sturmey. Hum Reprod 2021;1737–1750). Προς το παρόν αυτές οι μέθοδοι είναι ερευνητικές και αναμένονται με ενδιαφέρον τα αποτελέσματά τους (ClinicalTrials.Gov).

Η υποβοηθούμενη αναπαραγωγή στην Ελλάδα

Οι διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες συνεχώς υπαγορεύουν ενδελεχείς ελέγχους, ιδιαίτερα όταν έχουν προηγηθεί αποτυχημένες προσπάθειες τεκνοποίησης με υποβοηθούμενη αναπαραγωγή, θέτοντας αυστηρούς κανόνες για τις νέες μεθόδους που εφαρμόζονται (The responsible use of treatment add-ons in fertility services: a consensus statement).

Στην Ελλάδα, η παροχή υπηρεσιών ιατρικής υποβοήθησης της αναπαραγωγής είναι υψηλού επιπέδου, διασφαλίζοντας υπηρεσίες ασφαλείς, αξιόπιστες και με υψηλά ποσοστά επιτυχίας. Η χώρα μας αποτελεί πόλο έλξης πολιτών από πολλές χώρες του κόσμου που επιθυμούν να τεκνοποιήσουν με μεθόδους της ιατρικώς υποβοηθούμενης αναπαραγωγής.

Η νομοθεσία της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής που θεσπίστηκε κατά τα έτη 2002 και 2005 (Ν. 3089/2002 και Ν. 3305/2005), αν και πρωτοποριακή όταν εφαρμόστηκε, δεν μπορούσε να προβλέψει όλες τις τελευταίες ανακαλύψεις στο χώρο της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Ως Πρόεδρος της Εθνικής Αρχής Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής κατά τα έτη 2018-2020 ξεκινήσαμε με την τότε Αναπληρώτρια Πρόεδρο Καθηγήτρια Αστικού Δικαίου του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, κυρία Κατερίνα Φουντεδάκη, και το Συμβούλιο της Αρχής τις προσπάθειες για τον εκσυγχρονισμό της νομοθεσίας. Σε συνεργασία με την Ελληνική Εταιρεία Ιατρών Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής, την Πανελλήνια Ένωση Κλινικών Εμβρυολόγων, άλλες επιστημονικές εταιρείες, καθώς και εκπροσώπους από σωματεία υποστήριξης γονιμότητας προσπαθήσαμε να βάλουμε το πλαίσιο εκσυγχρονισμού της νομοθεσίας.

Ως έναρξη της δημόσιας διαβούλευσης, κλήθηκαν οι επιστημονικοί φορείς που ασχολούνται με την υποβοηθούμενη αναπαραγωγή και οι εκπρόσωποι σωματείων υποστήριξης της γονιμότητας να διατυπώσουν τις απόψεις τους σε θέματα όπως:

• Τροποποίηση του Π.Δ. 10/2016.
• Παράταση – κατάργηση της ανώτατης χρονικής διάρκειας κρυοσυντήρησης (αρ. 7 παρ. 3 Ν. 3305/2005).
• Παράταση – κατάργηση ανώτατου ηλικιακού ορίου υποβολής σε μέθοδο ιατρικώς υποβοηθούμενης αναπαραγωγής (αρ. 4 παρ. 1 Ν. 3305/2005).
• Τροποποίηση Κώδικα Δεοντολογίας Ιατρικώς Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής.
• Τροποποίηση σχετικά με την εφαρμογή μεθόδων ιατρικώς υποβοηθούμενης αναπαραγωγής μόνο σε ειδικό εργαστήριο, προορισμένο αποκλειστικά για την υποβολή σε ιατρικώς υποβοηθούμενη αναπαραγωγή οροθετικών προσώπων.
• Ανωνυμία δότη-δότριας
• Πλαίσιο εφαρμογής καινοτόμων θεραπειών

Οι καινοτομίες του νέου νομοθετικού πλαισίου

Η έναρξη των αλλαγών της ισχύουσας νομοθεσίας έγινε με την παράταση του χρόνου κρυοσυντήρησης. Σύμφωνα με το νέο νομοθετικό πλαίσιο 4737/2020, επεκτάθηκε η δυνατότητα σε κρυοσυντηρημένα ωάρια, σπερματοζωάρια και έμβρυα να χρησιμοποιηθούν ακόμα και είκοσι χρόνια από την ημέρα της κατάψυξής τους, έναντι δέκα όπως προέβλεπε η ισχύουσα νομοθεσία. Αυτό ήταν πολύ σημαντικό, καθώς άτομα που είχαν ξεπεράσει τον καρκίνο και ήθελαν να τεκνοποιήσουν μετά τη 10ετία, ήταν υποχρεωμένα να καταστρέψουν το γεννητικό τους υλικό, παρότι η βιβλιογραφία είχε δείξει ότι είναι ασφαλής η παράταση του χρόνου κρυοσυντήρησης.

Αυτό το χρονικό διάστημα επιτυγχάνεται ο περαιτέρω εκσυγχρονισμός της νομοθεσίας, με την αύξηση του ορίου ηλικίας της γυναίκας για την επίτευξη κύησης, την κρυοσυντήρηση ωαρίων για κοινωνικούς λόγους, τη δυνατότητα ο κάθε σύντροφος να χρησιμοποιεί ελεύθερα το δικό του γεννητικό υλικό χωρίς τη συναίνεση του συντρόφου, και την δυνατότητα δημιουργίας Μονάδων Ιατρικώς Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής για άτομα με ανοσοανεπάρκεια. Οι προτεινόμενες αλλαγές θα ενισχύσουν τη θέση των Ελληνικών Μονάδων Ιατρικώς Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής στο διεθνές περιβάλλον του Ιατρικού Τουρισμού.

*Η Σοφία Καλανταρίδου είναι Καθηγήτρια Μαιευτικής – Γυναικολογίας & Στείρωσης, πρόεδρος της Εθνικής Αρχής Υποβοηθούμενης Αναπαραγωγής κατά το χρονικό διάστημα 2018-2020