Διπλή ανοσοθεραπεία για τον ανθεκτικό καρκίνο του πνεύμονα

Οι ανοσοθεραπείες που αναστέλλουν τον μηχανισμό των όγκων για την προστασία τους από το ανοσοποιητικό μας σύστημα, όπως οι θεραπείες αντι-PD-1που απελευθερώνουν την αντικαρκινική δράση των Τ κυττάρων, έχουν καθιερωθεί πλέον στην αντιμετώπιση του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα. Οι στοχευμένες θεραπείες αποτελούν επίσης ισχυρά εργαλεία κατά των καρκίνων με συγκεκριμένες γενετικές αλλοιώσεις. Παρόλα αυτά, μπορεί να αναπτυχθεί αντίσταση απέναντι και στους δύο τύπους θεραπειών, με αποτέλεσμα οι επιστήμονες και οι φαρμακευτικές να σκέφτονται τον συνδυασμό τους.

Ειδικά για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, επιστήμονες στο Ινστιτούτο Francis Crick του Ηνωμένου Βασιλείου σε μελέτη τους στο Science Advances, εστίασαν στην στοχευμένη αναστολή του KRAS G12C και στον τρόπο που αυτή επιδρά στην ανοσία του όγκου. Η ομάδα έδειξε επίσης σε ποντίκια πώς ο συνδυασμός ενός αναστολέα KRAS με ένα φάρμακο αντι-PD-1 μπορεί να λειτουργήσει καλύτερα σε κάποιους όγκους, αναδεικνύοντας έτσι πιθανά κριτήρια επιλογής ασθενών για την ανάπτυξη φαρμάκων μέσα από τους κατάλληλους συνδυασμούς.

«Καθώς η μετάλλαξη KRAS υπάρχει περίπου στο ένα τρίτο των καρκίνων του πνεύμονα, είναι ένας πολλά υποσχόμενος θεραπευτικός στόχος», δήλωσε ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης, Τζούλιαν Ντάουνγουορντ.

Εξετάζοντας την επίδραση των μεταλλάξεων KRAS στο ανοσοποιητικό σύστημα, ο Ντάουνγουορντ και οι συνεργάτες του ανακάλυψαν τόσο σε κυτταρικές σειρές όσο και σε μοντέλα ποντικιών ότι στον καρκίνο του πνεύμονα, που σχετίζεται με τον καρκίνο KRAS, θα μπορούσε να μειώσει τη σηματοδότηση της ιντερφερόνης, η οποία είναι κρίσιμη για την καταπολέμηση του όγκου, την ανοσολογική απόκριση και ευαισθησία στην ανοσοθεραπεία.

Η ομάδα έδειξε ότι η θεραπεία των όγκων του πνεύμονα με έναν αναστολέα KRAS θα μπορούσε να αναστρέψει αυτόν τον μηχανισμό ανοσοδιαφυγής ενισχύοντας την απόκριση ιντερφερόνης και αναδιαμορφώνοντας ορισμένους ανοσολογικούς παράγοντες.

Επιπλέον, σε ένα μοντέλο ποντικού μεταλλαγμένου καρκίνου του πνεύμονα KRAS που ξέφευγε από το ανοσοποιητικό σύστημα του ποντικού, η θεραπεία με τον προαναφερόμενο αναστολέα KRAS εμπόδισε τα ανοσοκατασταλτικά μυελοειδή κύτταρα να εισέλθουν στο μικροπεριβάλλον του όγκου του πνεύμονα ενώ ενίσχυε τη στρατολόγηση και την ενεργοποίηση των καρκινοκτόνων Τ κυττάρων.

Ο τρόπος με τον οποίο ο συγκεκριμένος αναστολέας KRAS αναδιαμόρφωσε το περιβάλλον των όγκων έδωσε στους επιστήμονες την ελπίδα ότι η θεραπεία θα μπορούσε να ευαισθητοποιήσει αυτούς τους όγκους έναντι των αναστολέων PD1.

Αλλά προς απογοήτευσή τους διαπίστωσαν ότι σε δύο ομάδες ποντικών που φέρουν διαφορετικούς ανοσοανθεκτικούς όγκους ή «ψυχρούς» όγκους, η προσθήκη ενός αναστολέα PD-1 ή ενός συνδυασμού αντισωμάτων PD-L1 και LAG-3 δεν βελτίωσε την απόκριση στην αναστολή του KRAS.

«Συνεπώς καταλήξαμε στο συμπέρασμα ότι παρά τη βαθιά αναδιαμόρφωση του μικροπεριβάλλοντος του όγκου που προκλήθηκε από την αναστολή του KRAS G12C, μπορεί να μην αρκεί για να κάνουμε ευαίσθητους στους αναστολείς PD1 και PD-L1 τους πλήρως ανοσοανθεκτικούς όγκους», έγραψαν οι ερευνητές στη μελέτη.

Ο Ντάουνγορντ και οι συνεργάτες του του στράφηκαν στη συνέχεια σε ένα νέο ανοσο-ανταποκρινόμενο μοντέλο καρκίνου του πνεύμονα με μεταλλαγμένο KRAS. Εκεί, η θεραπεία μόνο με τον προαναφερόμενο αναστολέα KRAS εξάλειψε πλήρως τους όγκους στο 28% των ποντικών και ο αριθμός των πλήρους ανταπόκρισης αυξήθηκε στο 66% όταν προστέθηκε θεραπεία με αντι-PD-1 στο φάρμακο KRAS. Περαιτέρω ανάλυση έδειξε ότι η διήθηση του ανοσοποιητικού και η ενεργοποίηση γονιδίων που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό ενισχύθηκαν περαιτέρω σε όγκους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με το συνδυασμό έναντι του αναστολέα KRAS μόνο.

Ενόσω αναμένεται το ετήσιο παγκόσμιο συνέδριο για τον Καρκίνο του Πνεύμονα η μελέτη υποδεικνύει τα είδη των όγκων που μπορούν να δεχθούν τη συνδυαστική θεραπεία και ποιοι ασθενείς θα ωφεληθούν περισσότερο από το συνδυασμό ή τις μεμονωμένες θεραπείες.

Οι ερευνητές αναζητούν κλινικές δοκιμές που θα περιλαμβάνουν ασθενείς που φέρουν «θερμούς» όγκους με υψηλή διήθηση κυττάρων του ανοσοποιητικού για να εξασφαλίσουν τις καλύτερες πιθανότητες επιτυχίας.

Επιπλέον, σε πολλές κλινικές δοκιμές που δοκιμάζουν συνδυασμούς αναστολέων KRAS με άλλες στοχευμένες θεραπείες, οι ερευνητές είπαν ότι είναι σημαντικό να επιβεβαιωθεί πριν συνδυαστούν οι θεραπείες σε κλινικές δοκιμές ότι τα ευεργετικά αποτελέσματα της αναστολής του KRAS στο μικροπεριβάλλον του όγκου δεν χάνονται. Ως εκ τούτου, η ομάδα προτείνει ότι ορισμένοι «κάθετοι» συνδυασμοί αναστολέων KRAS με αναστολείς SHP2 ή αναστολείς CDK4/6 της οδού σηματοδότησης RAS μπορεί να είναι πιο υποσχόμενοι.