Ο γεννημένος στο Μπρούκλιν ο LuPone είχε πάθος για μια καριέρα στα φώτα της δημοσιότητας από μικρή ηλικία και γράφηκε σε μαθήματα χορού στο διάσημο Studio Martha Graham ως έφηβος.
Στη συνέχεια έμαθε την τέχνη στο περιβόητο Juilliard, πριν κλείσει την πρώτη του επαγγελματική δουλειά το 1966, δίπλα στη Liza Minnelli στο The Pajama Game.
Δύο χρόνια αργότερα, ο αείμνηστος ηθοποιός έκανε το ντεμπούτο του στο Μπρόντγουεϊ στο Sweet Potato.