Διαβήτης: Καθοριστικός ο έλεγχος της γλυκόζης για προστασία των νεφρών

Ο διαβήτης αποτελεί την κύρια αιτία νεφρικής ανεπάρκειας και χρόνιας νεφρικής νόσου και η σωστή ρύθμιση του γλυκαιμικού φορτίου στον οργανισμό, προλαμβάνει ή καθυστερεί σημαντικά την έκπτωση της λειτουργίας των νεφρών.

Κλινικές μελέτες σε ασθενείς με διαβήτη τύπου Ι και ΙΙ, έχουν δείξει ότι ο εντατικός έλεγχος του σακχάρου μειώνει την πρωτεϊνουρία, ενώ μακροπρόθεσμα προλαμβάνει την έκπτωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (δείκτης της ικανότητας των νεφρών να διηθούν τα απόβλητα προϊόντα από το αίμα και δείκτης βλάβης στους νεφρούς) και την νεφρική ανεπάρκεια.

Πρόσφατα, αρκετές κατηγορίες φαρμάκων για τη μείωση της γλυκόζης στον σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ, έχουν αποδειχθεί ότι έχουν οφέλη στα νεφρά ανεξάρτητα από την επίδραση της γλυκόζης που συνήθως παρατηρείται σε άτομα με διαβητική νεφροπάθεια, αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο ή υψηλό κίνδυνο αθηροσκληρωτικής καρδιαγγειακής νόσου.

Προστασία

Οι κατηγορίες αυτές περιλαμβάνουν τους αναστολείς της διπεπτιδυλικής πεπτιδάσης 4 (DPP-4), τους αγωνιστές των υποδοχέων του πεπτιδίου-1 που μοιάζει με γλυκογόνο (GLP-1) και οι αναστολείς του συμμεταφορέα νατρίου-γλυκόζης-2 (SGLT2) έχουν αποδειχθεί ότι μειώνουν τη λευκωματουρία σε διαβητική νεφροπάθεια, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο ή άλλα φάρμακα που μειώνουν τη γλυκόζη.

Επιπλέον, οι αναστολείς SGLT2 έχει σαφώς αποδειχθεί ότι επιβραδύνουν τη μείωση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (eGFR ) με την πάροδο του χρόνου.

Οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 σε βραχυπρόθεσμες μελέτες έχουν δείξει πιθανή προστασία στη μείωση του eGFR, όπως επίσης και σε δευτερογενείς αναλύσεις μελετών που αφορούσαν κατ΄ αρχήν την προστασία των ασθενών με διαβήτη από καρδιαγγειακά νοσήματα.

Δεν είναι γνωστό εάν τα άτομα σε πρώιμο στάδιο διαβήτη και χωρίς έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας  έχουν διαφορετικά οφέλη από τη θεραπεία με διάφορες κατηγορίες φαρμάκων που μειώνουν τη γλυκόζη, εκτός της χρήσης αναστολέων SGLT2.

Για το λόγο αυτό, εκπονήθηκε η μελέτη συγκριτικής αποτελεσματικότητας GRADE με στόχο τη σύγκριση των θεραπευτικών αποτελεσμάτων τόσο στο γλυκαιμικό φορτίο όσο και στις λοιπές παραμέτρους υγείας των ασθενών με διαβήτη, κάνοντας σύγκριση στις 4 βασικές κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων που προστίθενται στην βασική θεραπεία με μετφορμίνη.

Η μελέτη δημοσιεύθηκε στο επιστημονικό περιοδικό JAMA και συγκρίνει τις βασικές κατηγορίες αντιδιαβητικών φαρμάκων -πλην των εξειδικευμένων SGLT2- στη προστασία των νεφρών από τον διαβήτη.

Οι βασικές κατηγορίες που ήταν διαθέσιμες κατά τον σχεδιασμό και την κυκλοφορία της μελέτης το 2013, ήταν ο αναστολέας DPP-4 σιταγλιπτίνη, η σουλφονυλουρία γλιμεπιρίδη, ο αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1 λιραγλουτίδη και η βασική ινσουλίνη glargine.

Όπως έχει καταγραφεί, οι αναστολείς DPP-4 και οι αγωνιστές των υποδοχέων GLP-1 έχουν δείξει μέτρια οφέλη στα νεφρά, κυρίως μείωση της λευκωματουρίας, σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές.

Σε αντίθεση με πρόσφατες κλινικές μελέτες για την καρδιαγγειακή έκβαση, η GRADE συμπεριέλαβε μια διαφορετική ομάδα ασθενών στις ΗΠΑ με μικρότερη διάρκεια νόσησης από διαβήτη, κυρίως χωρίς καρδιαγγειακές και νεφρικές επιπλοκές στην αρχή που διατήρησαν τη συνολική καλή γλυκαιμική διαχείριση και στις 4 ομάδες θεραπείας. Η μελέτη GRADE κατέγραψε μέτριες διαφορές στο χρόνο της γλυκαιμικής εξέλιξης και ασήμαντη διαφορά στη συνολική μικροαγγειακή έκβαση.

Τώρα γίνεται αξιολόγηση στην επίδραση των κατηγοριών αυτών στα αποτελέσματα των νεφρών.

Στη μελέτη μετείχαν 5047 ασθενείς με διαβήτη τύπου ΙΙ, κυρίως χωρίς νεφρική νόσο κατά την έναρξη και που έπαιρναν θεραπεία με μετφορμίνη. Στη συνέχεια χωρίστηκαν τυχαία σε ομάδες πρόσθετης θεραπείας με σουλφονυλουρία, DPP-4 και  GLP-1.

Όλες οι ομάδες είχαν καλή διαχείριση του γλυκαιμικού φορτίου και της αρτηριακής πίεσης.

Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στο μειωμένο εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης, στην εξέλιξη της λευκωματουρίας, στην αιμοκάθαρση, στη μεταμόσχευση νεφρού ή στον θάνατο κατά τη διάρκεια 5 ετών παρακολούθησης.

Η τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή διεξήχθη σε 36 τοποθεσίες στις ΗΠΑ.

Τα χαρακτηριστικά των ασθενών

Οι συμμετέχοντες ήταν ενήλικες με διαβήτη τύπου ΙΙ για λιγότερο από 10 χρόνια, επίπεδο γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης A1c μεταξύ 6,8% και 8,5% και εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) μεγαλύτερο ή ίσο με 60 mL/min/1,73 m2 που λάμβαναν θεραπεία με μετφορμίνη.

Συνολικά 5047 συμμετέχοντες εγγράφηκαν μεταξύ 8 Ιουλίου 2013 και 11 Αυγούστου 2017 και παρακολουθήθηκαν κατά μέσο όρο 5 έτη (εύρος, 0-7,6 έτη). Τα δεδομένα αναλύθηκαν από τις 21 Φεβρουαρίου 2022 έως τις 27 Μαρτίου 2023.

Η προσθήκη ινσουλίνης glargine, γλιμεπιρίδης, λιραγλουτίδης ή σιταγλιπτίνης στη μετφορμίνη, με τον συνδυασμό φαρμάκων συνεχίστηκε,μ έως ότου η HbA1c ήταν μεγαλύτερη από 7,5%. Στη συνέχεια, προστέθηκε ινσουλίνη για τη διατήρηση του γλυκαιμικού ελέγχου.

Από το πρώτο έτος της μελέτης ως το τέλος της – πέντε χρόνια μετά, παρατηρήθηκαν αλλαγές στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης και ένα σύνθετο αποτέλεσμα εξέλιξης της νεφρικής νόσου (λευκωματουρία, αιμοκάθαρση, μεταμόσχευση ή θάνατος λόγω νεφρικής νόσου).

Τα δευτερογενή αποτελέσματα περιελάμβαναν περιστατικό eGFR μικρότερο από 60 mL/min/1,73 m2, 40% μείωση του eGFR σε λιγότερο από 60 mL/min/1,73 m2, διπλασιασμό της αναλογίας λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων σε 30 mg/g ή περισσότερο, με πρόθεση για θεραπεία.

Αποτελέσματα

Από τους 5047 συμμετέχοντες, οι 3210 (63,6%) ήταν άνδρες. Η μέση ηλικία ήταν 57,2 έτη.

Η HbA1c ήταν 7,5% (0,5%).

Η διάρκεια του διαβήτη ήταν 4,2 (2,7) έτη.

Ο δείκτης μάζας σώματος 34,3 (6,8).

Η αρτηριακή πίεση ήταν 128,3/77,3 (14,7/9,9) mm Hg και 2933 ασθενείς (58,1%) έλαβαν θεραπεία με αναστολείς ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης.

Η διήθηση eGFR 94,9 (16,8) mL/min/1,73 m2 και η διάμεση αναλογία λευκωματίνης προς κρεατινίνη ούρων, 6,4 mg/g.

Η μέση χρόνια μείωση της σπειραματικής διήθησης eGFR ήταν:

•  −2,03 (από −2,20 έως −1,86) mL/min/1,73 m2 ετησίως για ασθενείς που λάμβαναν σιταγλιπτίνη,
• −1,92 (από −2,08 έως −1,75) mL/min/1,73 m2 ανά έτος για ασθενείς που λάμβαναν γλιμεπιρίδη,
• −2,08 (από −2,26 έως −1,90) mL/min/1,73 m2 ανά έτος για ασθενείς που λάμβαναν λιραγλουτίδη, και
• −2,02 (από −2,19 έως −1,84) mL/min/1,73 m2 ετησίως για ασθενείς που λάμβαναν ινσουλίνη glargine.

Η μέση εξέλιξη της νεφρικής νόσου σημειώθηκε:

• σε 135 (10,6%) ασθενείς που έλαβαν σιταγλιπτίνη,
• σε 155 (12,4%) ασθενείς που έλαβαν γλιμεπιρίδη,
• σε 152 (12%) ασθενείς που πήραν λιραγλουτίδη και
• σε 150 (11,9%) ασθενείς που πήραν ινσουλίνη glargine.

Το μεγαλύτερο μέρος της έκβασης αποδόθηκε στην εξέλιξη της λευκωματουρίας (98,4%).