To γενετικό μυστικό μιας 75χρονης γυναίκας που ζει χωρίς να νιώθει ποτέ πόνο ενώ οι λέξεις άγχος και φόβος της είναι σχεδόν άγνωστες, αποκαλύφθηκε από ερευνητές του University College του Λονδίνου (UCL).

Η νέα μελέτη που δημοσιεύεται στην επιθεώρηση «Brain» αποτελεί τη συνέχεια προηγούμενης ανακάλυψης της ίδιας ομάδας η οποία έγινε το 2019 και αφορούσε το γονίδιο FAAH-OUT και κάποιες σπάνιες μεταλλάξεις του. Οι μεταλλάξεις αυτού του γονιδίου κάνουν την Τζο Κάμερον από τη Σκωτία, συνταξιούχο δασκάλα, να μην αισθάνεται ποτέ πόνο, άγχος και φόβο. Τα καινούργια ευρήματα των ερευνητών του UCL ρίχνουν φως στο πώς οι μεταλλάξεις του  FAAH-OUT «κλείνουν τον διακόπτη» της έκφρασης του γονιδίου και ταυτοχρόνως, σε ένα φαινόμενο-«ντόμινο», επιδρούν σε άλλα μοριακά μονοπάτια που συνδέονται με την επούλωση τραυμάτων και τη διάθεση. Ελπίζεται ότι τα ευρήματα θα οδηγήσουν σε νέους θεραπευτικούς στόχους και θα ανοίξουν καινούργιους δρόμους έρευνας σε όλα αυτά τα πεδία.

Η… άπονη Τζο Κάμερον

Η κυρία Κάμερον παραπέμφθηκε για πρώτη φορά το 2013, σε ηλικία 65 ετών, σε γενετιστές του UCL από τον θεράποντα γιατρό της ο οποίος παρατήρησε ότι δεν είχε νιώσει ούτε ένα ψήγμα πόνου μετά από δύσκολες και μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις στο ισχίο και στο χέρι της – οι γιατροί ήθελαν να της χορηγήσουν παυσίπονα αλλά εκείνη επέμενε ότι δεν τα χρειαζόταν. Μέχρι τότε η διαφορετικότητά της είχε τα πλεονεκτήματά της – για παράδειγμα γέννησε δύο φορές χωρίς να νιώσει καθόλου πόνο και βγήκε αλώβητη από ένα αυτοκινητικό ατύχημα – αλλά και σημαντικά μειονεκτήματα: είχε αρθρίτιδα και δεν το καταλάβαινε, είχε καεί ενώ μαγείρευε χωρίς να το πάρει είδηση.

Η γονιδιακή αιτία

Μετά από έξι χρόνια μελέτης και παρακολούθησης της ασθενούς, οι ερευνητές εντόπισαν ένα νέο γονίδιο που ονομάστηκε FAAH-OUT, το οποίο έφερε μια σπάνια γενετική μετάλλαξη. Η μετάλλαξη αυτή σε συνδυασμό με μια άλλη πιο κοινή μετάλλαξη στο γονίδιο FAAH βρέθηκε ότι αποτελούν την αιτία πίσω από τα μοναδικά χαρακτηριστικά της γυναίκας.

Το πολύτιμο DNA – «σκουπίδι»

Η περιοχή του γονιδιώματος που περιέχει το γονίδιο FAAH-OUT εθεωρείτο ότι ανήκει στο αποκαλούμενο DNA – «σκουπίδι» (junk DNA) το οποίο επί μακρόν πιστευόταν ότι δεν είναι λειτουργικό καθώς σε αυτό δεν περιέχονται γονίδια που κωδικοποιούν την παραγωγή πρωτεϊνών. Ωστόσο, όπως προέκυψε, η περιοχή αυτή ρυθμίζει την έκφραση του γονιδίου FAAH το οποίο αποτελεί μέρος του συστήματος ενδοκανναβινοειδών του ανθρώπινου οργανισμού και είναι γνωστό ότι εμπλέκεται στον πόνο, στη διάθεση και στη μνήμη.

Στο πλαίσιο της νέας μελέτης οι ερευνητές προσπάθησαν να κατανοήσουν πώς λειτουργεί το FAAH-OUT σε μοριακό επίπεδο – ένα πρώτο βήμα προς τη γνώση της μοναδικής βιολογίας της Τζο Κάμερον ώστε στη συνέχεια τα «μυστικά» της να χρησιμοποιηθούν σε εφαρμογές όπως η ανάπτυξη φαρμάκων.

Διαφορετικές πειραματικές προσεγγίσεις

Για να το καταφέρουν οι επιστήμονες χρησιμοποίησαν πολλές και διαφορετικές προσεγγίσεις, όπως πειράματα με το «μοριακό ψαλίδι» CRISPR-Cas9 σε κυτταρικές σειρές προκειμένου να μιμηθούν την επίδραση της μετάλλαξης σε άλλα γονίδια. Ανέλυσαν επίσης την έκφραση γονιδίων για να δουν ποια από αυτά ήταν ενεργά στα μοριακά μονοπάτια που εμπλέκονται στον πόνο, στη διάθεση και στην επούλωση τραυμάτων.

Η ερευνητική ομάδα ανακάλυψε ότι το γονίδιο FAAH-OUT ρυθμίζει την έκφραση του γονιδίου FAAH. Οταν η δραστηριότητα του γονιδίου μειώνεται σημαντικά ως αποτέλεσμα της μετάλλαξης που φέρει η Τζο Κάμερον, τα επίπεδα δραστηριότητας του ενζύμου FAAH μειώνονται επίσης σημαντικά.

Η μοριακή βάση της έλλειψης του αισθήματος του πόνου

Οπως ανέφερε ο δρ Αντρέι Οκορόκοφ από το UCL Medicine, κύριος συγγραφέας της μελέτης «το γονίδιο FAAH-OUT αποτελεί μόνο μια μικρή ‘κουκίδα’ σε μια αχανή ήπειρο, την οποία αυτή η μελέτη μόλις άρχισε να χαρτογραφεί. Οι εξερευνήσεις μας έδειξαν τη μοριακή βάση για την έλλειψη του αισθήματος του πόνου αλλά και μοριακά μονοπάτια που επιδρούν στην επούλωση τραυμάτων και στην ψυχική διάθεση – όλα αυτά επηρεάζονται από τη μετάλλαξη του FAAH-OUT . Πιστεύω ότι αυτά τα ευρήματα θα έχουν σημαντική επίδραση σε ερευνητικά πεδία όπως η κατάθλιψη, η επούλωση μετά από τραυματισμούς και άλλα».

Και άλλα γονίδια-«κλειδιά»

Οι ερευνητές εξέτασαν επίσης ινοβλάστες που είχαν ληφθεί από την ασθενή με στόχο να μελετήσουν την επίδραση του άξονα FAAH-OUT-FAAH σε άλλα μοριακά μονοπάτια. Οπως είδαν ενώ οι μεταλλάξεις που φέρει η Κάμερον αποσιωπούν το γονίδιο FAAH, υπήρχαν άλλα 797 γονίδια τα οποία ενεργοποιούνται και 348 τα οποία αποσιωπούνται. Τα γονίδια αυτά βρίσκονται στο μονοπάτι WNT το οποίο συνδέεται με την επούλωση τραυμάτων – μάλιστα η αυξημένη δραστηριότητα ενός γονιδίου αυτού του μονοπατιού, του WNT16, είχε συνδεθεί στο παρελθόν με την αναγέννηση των οστών.

Δύο άλλα γονίδια-«κλειδιά» τα οποία παρουσίαζαν μετάλλαξη ήταν το BDNF το οποίο έχει συνδεθεί με τη ρύθμιση της διάθεσης και το ACKR3 το οποίο βοηθά στη ρύθμιση των επιπέδων οπιοειδών. Αυτές οι μεταλλάξεις πιθανότατα συμβάλλουν στο ότι η Κάμερον εμφανίζει ελάχιστο άγχος, φόβο και πόνο, σημείωσαν οι ερευνητές.

Προς ανάπτυξη φαρμάκων για πολλούς ασθενείς

Σύμφωνα με τον καθηγητή Τζέιμς Κοξ από το UCL Medicine, επίσης κύριο συγγραφέα της νέας μελέτης «η αρχική ανακάλυψη της γενετικής ρίζας του μοναδικού φαινοτύπου της Τζο Κάμερον ήταν μια στιγμή εκπληκτική, ωστόσο τα νέα ευρήματα είναι αυτά που κάνουν τα πράγματα να αρχίσουν να γίνονται πολύ πιο ενδιαφέροντα. Κατανοώντας τι ακριβώς συμβαίνει σε μοριακό επίπεδο, μπορούμε να αρχίσουμε να μαθαίνουμε τη βιολογία πίσω από τον φαινότυπο αυτής της γυναίκας ανοίγοντας δρόμους για την ανάπτυξη φαρμάκων που κάποια ημέρα θα μπορέσουν να έχουν μεγάλη επίδραση στη ζωή πολλών ασθενών».

Headlines