Αποτελεσματική και σε αυτοάνοσα νοσήματα η θεραπεία με CAR – T

Νέες ελπίδες στην αντιμετώπιση σοβαρών ρευματικών παθήσεων δίνουν τα χιμαιρικά αντιγόνα CAR-Τ, τα οποία εφαρμόζονται για τη θεραπεία των αιματολογικών καρκίνων, με τη στόχευση κακοήθων Β κυττάρων.

Τώρα, εκτός από τα κακοήθη Β κύτταρα, ξεκινά η στόχευση στα αυτοαντιδραστικά Β κύτταρα, τα οποία προκαλούν σοβαρά αυτοάνοσα νοσήματα, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ), η ιδιοπαθής φλεγμονώδης μυοσίτιδα και η συστηματική σκλήρυνση, παθήσεις που χαρακτηρίζονται από χρόνια φλεγμονή, βλάβη οργάνων και αυξημένη θνησιμότητα.

Η θεραπεία των αυτοάνοσων νοσημάτων με μακροχρόνια ύφεση, παραμένει πρόκληση. Οι τρέχουσες στρατηγικές παρέμβασης δεν ελέγχουν επαρκώς την αυτοάνοση διαδικασία που υποβόσκει και η φαρμακευτική αγωγή είναι μακροχρόνια και ανοσοκατασταλτική.

Η στόχευση των Β λεμφοκυττάρων στην αυτοάνοση νόσο περιορίζεται εδώ και πολύ καιρό σε αντισώματα που είτε τα εξαντλούν, είτε αναστέλλουν την ενεργοποίησή τους.

Όμως παρά το γεγονός ότι η στόχευση των Β-κυττάρων με αντισώματα έχει βελτιώσει τη θεραπεία των αυτοάνοσων νόσων, η επίτευξη μακροχρόνιας ύφεσης χωρίς φάρμακα έχει αποδειχθεί αδύνατη.

Τα κύτταρα CAR T θα μπορούσαν ενδεχομένως να επιτύχουν αυτόν τον στόχο με την εξάντληση των Β κυττάρων στοχεύοντας το επιφανειακό μόριο CD19.

Τα τελευταία 2 χρόνια, αρκετές περιπτώσεις διερευνούν τη βραχυπρόθεσμη αποτελεσματικότητα της θεραπείας με CD19 CAR Τ-κυττάρων σε αυτοάνοσες νόσους.

Ασθενής με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο

Η μεταμόσχευση CAR Τ-κυττάρων φάνηκε εφικτή, ασφαλής και αποτελεσματική σε τρεις αυτοάνοσες ασθένειες, όμως χρειάζονται πρόσθετες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές

Σε μελέτη που δημοσιεύθηκε στο New England Journal of Medicine, παρουσιάστηκαν δεδομένα για την βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της θεραπείας με CD19 CAR Τ-λεμφοκύτταρα σε 15 ασθενείς με σοβαρές μορφές τριών διακριτών αυτοάνοσων νοσημάτων, όπως ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος (ΣΕΛ), η ιδιοπαθής φλεγμονώδης μυοσίτιδα και η συστηματική σκλήρυνση.

Η μελέτη πραγματοποιήθηκε από ερευνητές των Πανεπιστημίων Νυρεμβέργης, Μάγντεμπουργκ, Βερολίνου, του Καθολικού Πανεπιστημίου Ρώμης, του Πανεπιστημίου Στρασβούργου, του Παρισιού και του Ινστιτούτου Καρολίνσκα της Στοκχόλμης.

Στη μελέτη συμμετείχαν 8 ασθενείς με σοβαρό ΣΕΛ , 3 ασθενείς με ιδιοπαθή φλεγμονώδη μυοσίτιδα και 4 ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση που έλαβαν μία μόνο έγχυση CAR-Τ λεμφοκυττάρων CD19 μετά από προετοιμασία με φλουδαραβίνη και κυκλοφωσφαμίδη. Η αποτελεσματικότητα έως και 2 χρόνια μετά την έγχυση των  CAR Τ-κυττάρων αξιολογήθηκε με τα κριτήρια ύφεσης του Αμερικανικού Κολλεγίου Ρευματολογίας- Ευρωπαϊκού Συνδέσμου κατά των Ρευματισμών (ACR-EULAR) και της βαθμολογίας Δείκτη δραστηριότητας European Scleroderma Trials and Research Group (EUSTAR) (με τις υψηλότερες βαθμολογίες να δηλώνουν μεγαλύτερη δραστηριότητα της νόσου).

Καταγράφηκαν επίσης μεταβλητές ασφάλειας, όπως το σύνδρομο κυτταροκινών και λοιμώξεις.

Καθολική ύφεση

Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 15 μήνες. Η μέση διάρκεια της απλασίας των Β-κυττάρων ήταν 112 ημέρες με απόκλιση 47 ημερών.

Όλοι οι ασθενείς με ΣΕΛ είχαν ύφεση, όλοι οι ασθενείς με ιδιοπαθή φλεγμονώδη μυοσίτιδα είχαν μείζονα κλινική ανταπόκριση ACR–EULAR και όλοι οι ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση είχαν μείωση στη βαθμολογία στον δείκτη δραστηριότητας EUSTAR.

Η ανοσοκατασταλτική θεραπεία διακόπηκε τελείως σε όλους τους ασθενείς.

Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών βαθμού 1 εμφανίστηκε σε 10 ασθενείς.

Ένας ασθενής είχε σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών βαθμού 2, σύνδρομο νευροτοξικότητας σχετιζόμενο με τα κύτταρα ανοσοποιητικού τελεστή βαθμού 1 και πνευμονία που οδήγησε σε νοσηλεία.

Αναλυτικά, μετά τη χορήγηση CD19 CAR Τ-κυττάρων, οι ασθενείς παρακολουθούνταν τακτικά για τη δραστηριότητα της νόσου τους.

Ερυθηματώδης Λύκος

Και οι οκτώ ασθενείς με ΣΕΛ πληρούσαν τα κριτήρια LLDAS και είχαν ύφεση DORIS μετά από 6 μήνες.

Η βαθμολογία τους ήταν ίση με μηδέν μετά από 6 μήνες. Η ανάλυση της κατάστασης του BILAG κατά την έναρξη και η παρακολούθηση έδειξε υποχώρηση του ΣΕΛ σε όλες τις κύριες κατηγορίες ασθενειών μετά από 6 μήνες. Η μακροχρόνια παρακολούθηση έως και 29 μήνες έδειξε ότι η δραστηριότητα της νόσου του ΣΕΛ παρέμενε απούσα και στους οκτώ ασθενείς (SLEDAI-2K score, 0). Επιπλέον, τα αντισώματα anti-dsDNA εξαφανίστηκαν και παρέμειναν αρνητικά, τα επίπεδα του παράγοντα C3 του συμπληρώματος ομαλοποιήθηκαν και η πρωτεϊνουρία εξαφανίστηκε κατά τη διάρκεια ολόκληρης της περιόδου παρατήρησης. Ο ασθενής 4 με ΣΕΛ, ο οποίος είχε ανάκαμψη της πρωτεϊνουρίας 4 μήνες μετά τη θεραπεία με Τ-λεμφοκύτταρα CAR και στον οποίο η βιοψία νεφρού παρακολούθησης δεν αποκάλυψε ιστοπαθολογικά σημεία νεφρίτιδας λύκου (αλλά συνοδό ποδοκυτταροπάθεια), δεν είχε υποτροπή και είχε μόνο πολύ ήπια πρωτεϊνουρία στην τελευταία παρακολούθηση (24 μήνες).

Μυοσίτιδα

Και οι τρεις ασθενείς με ιδιοπαθή φλεγμονώδη μυοσίτιδα είχαν μείζονα κλινική ανταπόκριση ACR-EULAR και ομαλοποίηση των επιπέδων της κινάσης της κρεατίνης μετά από 3 μήνες και διατήρησαν αυτές τις αποκρίσεις. H μυϊκή λειτουργία εξομαλύνθηκε και στους τρεις ασθενείς και η δραστηριότητα της εξωμυϊκής νόσου σταμάτησε.

Συστηματική σκλήρυνση

Στους τέσσερις ασθενείς με συστηματική σκλήρυνση, η συνολική δραστηριότητα της νόσου όπως μετρήθηκε με τη βαθμολογία στον δείκτη δραστηριότητας EUSTAR και η δερματική δραστηριότητα όπως μετρήθηκε από την τροποποιημένη βαθμολογία δέρματος Rodnan μειώθηκαν και στους τέσσερις ασθενείς. Στους τρεις ασθενείς με παρακολούθηση τουλάχιστον 6 μηνών, η διάμεση αλλαγή στον δείκτη δραστηριότητας EUSTAR ήταν -4,2 βαθμοί (εύρος, -4,7 έως -2,3) και στην τροποποιημένη βαθμολογία δέρματος Rodnan ήταν -9 βαθμοί (εύρος , −17 έως −7). Και οι 15 ασθενείς διέκοψαν επιτυχώς τα γλυκοκορτικοειδή και όλα τα άλλα ανοσοκατασταλτικά φάρμακα από την τελική παρακολούθηση (διάμεσος, 15 μήνες, εύρος τεταρτημορίου, 7 -19).

Οι ερευνητές κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η μεταμόσχευση CAR Τ-κυττάρων CD19 φάνηκε να είναι εφικτή, ασφαλής και αποτελεσματική σε τρεις διαφορετικές αυτοάνοσες ασθένειες, παρέχοντας το σκεπτικό για περαιτέρω ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές.