Πολλαπλή σκλήρυνση: Το πρώτο φάρμακο που υπόσχεται αναστροφή των βλαβών

Δέκα χρόνια έρευνας και η… χείρα βοηθείας ενός δηλητηριώδους φιδιού (πράσινο μάμπα) οδήγησαν στην ανάπτυξη ενός υποσχόμενου νέου φαρμάκου ενάντια στην πολλαπλή σκλήρυνση (σκλήρυνση κατά πλάκας), το οποίο φαίνεται ότι μπορεί να «γυρίσει πίσω το ρολόι» της νόσου. Το νέο πειραματικό φάρμακο βρίσκεται μάλιστα ήδη σε κλινικές δοκιμές σε ανθρώπους.

Τα «γυμνά καλώδια» του εγκεφάλου

Η πολλαπλή σκλήρυνση οδηγεί σε απομυελίνωση των νευρικών κυττάρων – κοινώς φθείρει την προστατευτική μόνωση γύρω από τους νευρώνες που ονομάζεται μυελίνη αφήνοντας τους νευράξονες οι οποίοι μεταφέρουν τα ηλεκτρικά σήματα εκτεθειμένους, όπως τα γυμνά καλώδια. Η διαδικασία αυτή οδηγεί σε σοβαρά προβλήματα κίνησης, ισορροπίας αλλά και όρασης και χωρίς θεραπεία οι ασθενείς μπορούν να καταλήξουν παράλυτοι και με μικρότερο προσδόκιμο ζωής.

Υπόσχεση για αναστροφή των βλαβών

Τώρα ερευνητές του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνιας στο Σαν Φρανσίσκο (UCSF) και της εταιρείας Contineum Therapeutics ανέπτυξαν ένα νέο φάρμακο το οποίο ωθεί τον οργανισμό να αντικαταστήσει τη μυελίνη που έχει χαθεί γύρω από τους νευρώνες ανοίγοντας τον δρόμο για αναστροφή των βλαβών που προκαλούνται εξαιτίας της πολλαπλής σκλήρυνσης.

Τα νεύρα και η μυελίνη που τα περιβάλλει είναι άκρως δύσκολο να «επιδιορθωθούν» είτε λόγω της πολλαπλής σκλήρυνσης, είτε λόγω άνοιας ή τραυματισμού.

Η καινούργια θεραπεία που ονομάζεται PIPE-307 στοχεύει έναν υποδοχέα σε συγκεκριμένα κύτταρα του εγκεφάλου τα οποία με αυτόν τον τρόπο ωθούνται στο να μετατραπούν σε ολιγοδενδροκύτταρα που παράγουν μυελίνη. Συγκεκριμένα μόλις ο υποδοχέας αυτός μπλοκαριστεί, τα ολιγοδενδροκύτταρα αναλαμβάνουν δράση και τυλίγονται γύρω από τους νευράξονες προκειμένου να σχηματίσουν ένα νέο περίβλημα μυελίνης.

Με τη βοήθεια του φονικού πράσινου μάμπα

Ηταν ζωτικής σημασίας για τους ερευνητές να αποδείξουν ότι ο υποδοχέας που ονομάζεται Μ1R υπήρχε στα κύτταρα που επιδιορθώνουν τους κατεστραμμένους νευρώνες. Ο ερευνητής της Contineum και πρώτος συγγραφέας νέας μελέτης που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο επιστημονικό περιοδικό «Proceedings of the National Academy of Sciences» («PNAS») και στην οποία παρουσιάζεται το νέο φάρμακο Μάικλ Πουν, το απέδειξε χρησιμοποιώντας μια τοξίνη που εντοπίζεται στο δηλητήριο του φιδιού πράσινο μάμπα.

H πολλαπλή σκλήρυνση προκακαλεί καταστροφή της μυελίνης, της «μόνωσης» που προστατεύει τα νευρικά κύτταρα (NIH)

Για να φθάσουμε όμως στην ανάπτυξη του υποσχόμενου φαρμάκου προηγήθηκε μια δεκαετία σκληρής δουλειάς από τους επιστήμονες του UCSF Τζόνα Τσαν και Αρι Γκριν. Ο δρ Τσαν ηγήθηκε της ομάδας που το 2014 ανακάλυψε ότι ένα αντι-ισταμινικό φάρμακο που ονομάζεται κλεμαστίνη μπορεί να οδηγήσει σε επαναμυελίνωση, κάτι που μέχρι τότε δεν εθεωρείτο ότι είναι πιθανό να συμβεί. «Πριν από δέκα χρόνια ανακαλύψαμε έναν τρόπο με τον οποίο το σώμα μπορεί να αναγεννήσει τη μυελίνη του αποκρινόμενο στο σωστό μοριακό σήμα, με αποτέλεσμα να αναστρέφονται οι συνέπειες της πολλαπλής σκλήρυνσης» ανέφερε ο δρ Τσαν, καθηγητής Νευρολογίας στο UCSF και κύριος συγγραφέας της νέας μελέτης και προσέθεσε: «Μελετώντας προσεκτικά τη βιολογία της επαναμυελίνωσης αναπτύξαμε μια στοχευμένη θεραπεία για να ενεργοποιήσουμε τη διαδικασία – πρόκειται για την πρώτη από μια νέα κατηγορία θεραπειών ενάντια στην πολλαπλή σκλήρυνση».

«Κλειδί» το μπλοκάρισμα των μουσκαρινικών υποδοχέων

Το αρχικό επίτευγμα ήρθε όταν ο δρ Τσαν εφηύρε μια μέθοδο «σάρωσης» φαρμάκων που θα μπορούσαν να οδηγούν σε επαναμυελίνωση. Ο έλεγχος αυτός οδήγησε στον εντοπισμό μιας ομάδας φαρμάκων, στην οποία περιλαμβανόταν η κλεμαστίνη, που είχε ένα κοινό: όλα τα φάρμακα που ανήκαν σε αυτή μπλόκαραν τους μουσκαρινικούς υποδοχείς.

Ο ρόλος των OPCs

Τα οφέλη της κλεμαστίνης ξεκινούν με την επίδρασή της στα πρόδρομα κύτταρα των ολιγοδενδροκυττάρων (OPCs). Τα OPCs παραμένουν σε ύπνωση στον εγκέφαλο και τον νωτιαίο μυελό έως ότου «οσμιστούν» ότι υπάρχει τραυματισμένος ιστός. Τότε σπεύδουν στο σημείο και δίνουν γέννηση στα ολιγοδενδροκύτταρα, τα οποία παράγουν τη μυελίνη.

Για κάποιον άγνωστο λόγο στην πολλαπλή σκλήρυνση τα OPCs συγκεντρώνονται γύρω από τη μυελίνη που καταστρέφεται αλλά αποτυγχάνουν να την αναδημιουργήσουν. Ο καθηγητής Τσαν ανακάλυψε ότι η κλεμαστίνη ενεργοποιεί τα OPCs μπλοκάροντας τους μουσκαρινικούς υποδοχείς – έτσι τα OPCs καταφέρνουν να ωριμάσουν και να μετατραπούν σε ολιγοδενδροκύτταρα που παράγουν μυελίνη.

Κλινική δοκιμή της κλεμαστίνης – «πρόβα» για μια νέα γενιά φαρμάκων

Τα νεύρα και η μυελίνη που τα περιβάλλει είναι άκρως δύσκολο να «επιδιορθωθούν» είτε λόγω της πολλαπλής σκλήρυνσης, είτε λόγω άνοιας ή τραυματισμού. Οι Γκριν και Τσαν διεξήγαγαν κλινική δοκιμή της κλεμαστίνης σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση η οποία στέφθηκε με επιτυχία – ήταν η πρώτη φορά που ένα φάρμακο φάνηκε να μπορεί να αποκαταστήσει (έστω σε κάποιον βαθμό) τη μυελίνη που χάνεται εξαιτίας της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Ωστόσο, παρότι το φάρμακο αποδείχθηκε ασφαλές για χρήση είχε μέτρια αποτελεσματικότητα. «Η κλεμαστίνη δεν είναι ένα στοχευμένο φάρμακο με αποτέλεσμα να επιδρά σε πολλά και διαφορετικά μονοπάτια σήμανσης του οργανισμού» εξήγησε ο δρ Γκριν, επικεφαλής της Μονάδας Νευροανοσολογίας και Γλοιακής Βιολογίας στο Τμήμα Νευρολογίας του UCSF και έτερος κύριος συγγραφέας της μελέτης και προσέθεσε: «Είδαμε όμως ότι η δράση αυτού του φαρμάκου στους μουσκαρινικούς υποδοχείς δείχνει τον δρόμο προς την επόμενη γενιά θεραπειών που θα αναστρέφουν τις βλάβες της πολλαπλής σκλήρυνσης».

Το δηλητήριο του φιδιού που «φωτίζει» τον σωστό στόχο

Οι ερευνητές συνέχισαν να χρησιμοποιούν την κλεμαστίνη προκειμένου να κατανοήσουν καλύτερα τη θεραπευτική δράση της σε ό,τι αφορούσε την αναγέννηση της μυελίνης. Ανέπτυξαν έτσι μια σειρά εργαλείων για να παρακολουθήσουν την επαναμυελίνωση τόσο σε ζωικά μοντέλα της σκλήρυνσης κατά πλάκας όσο και σε ασθενείς με τη νόσο. Εδειξαν ότι τα οφέλη της κλεμαστίνης προέρχονται από την επαναμυελίνωση.

Αποκλειστική στόχευση ενός υποδοχέα

Οι επιστήμονες ανακάλυψαν επίσης ότι τα οφέλη της κλεμαστίνης εμφανίζονται μετά από το μπλοκάρισμα ενός μόνο από τους πέντε μουσκαρινικούς υποδοχείς που ονομάζεται M1R. Ωστόσο το φάρμακο επιδρούσε και σε άλλους υποδοχείς, οπότε στόχος των ερευνητών έγινε το να επικεντρωθούν στο μπλοκάρισμα αποκλειστικώς του M1R.

Σε αυτό το σημείο οι ερευνητές χρειάζονταν τη «χείρα βοηθείας» της βιομηχανίας για να προχωρήσουν την έρευνά τους. Τελικά η εταιρεία Contineum Therapeutics ανέλαβε να δημιουργήσει το ιδανικό φάρμακο το οποίο θα στόχευε αποκλειστικά τον υποδοχέα-«κλειδί» M1R.

Η τοξίνη που έδειξε τον δρόμο προς τον M1R

Για να γίνει όμως αποκλειστική στόχευση αυτού του υποδοχέα έπρεπε να αποκαλυφθεί πού ακριβώς βρισκόταν εκείνος στον εγκέφαλο. Ο Πουν, βιολόγος στην Contineum, είδε ότι μια τοξίνη που εντοπίζεται στο δηλητήριο του «φονικού» πράσινου μάμπα και η οποία ονομάζεται ΜΤ7 ήταν το «όπλο» που θα φώτιζε την ακριβή θέση του υποδοχέα στον εγκέφαλο.

Με τη βοήθεια αυτής της τοξίνης ο δρ Πουν δημιούργησε μια μοριακή «ετικέτα» για τον M1R η οποία αποκάλυψε δακτυλίους OPCs τα οποία συγκεντρώνονταν γύρω από τη βλάβη σε μοντέλα ποντικών με πολλαπλή σκλήρυνση καθώς και σε ανθρώπινους ιστούς ασθενών με πολλαπλή σκλήρυνση.

Το υποσχόμενο PIPE-307

Μετά από όλη αυτή τη σκληρή προετοιμασία, ειδικοί στην ιατρική χημεία από την Contineum σχεδίασαν το πειραματικό φάρμακο PIPE-307 το οποίο και δοκίμασαν σε OPCs στο εργαστήριο αλλά και σε ζωικά μοντέλα. Όπως είδαν, το PIPE-307 μπλόκαρε τον υποδοχέα M1R πολύ καλύτερα από την κλεμαστίνη ενώ οδήγησε και τα OPCs στο να μετατραπούν σε ολιγοδενδροκύτταρα τα οποία άρχισαν να επαναμυελινώνουν τους γειτονικούς νευράξονες. Το φάρμακο φάνηκε επίσης ότι μπορούσε να διαπεράσει τον αιματο-εγκεφαλικό φραγμό.

Το σημαντικότερο όμως όλων ήταν ότι το PIPE-307 ανέστρεψε τις βλάβες της πολλαπλής σκλήρυνσης σε ποντίκια με τη νόσο.

Κλινική δοκιμή φάσης 2

Το 2021 το φάρμακο αυτό απέδειξε σε κλινική δοκιμή φάσης 1 την ασφάλειά του και αυτή τη στιγμή χορηγείται σε ασθενείς με πολλαπλή σκλήρυνση σε δοκιμή φάσης 2.

Υπόσχεση θεραπείας της νόσου

Αν τα αποτελέσματα είναι επιτυχημένα θα αλλάξει το τοπίο της θεραπείας της πολλαπλής σκλήρυνσης. «Τώρα, με αυτό το φάρμακο, πιθανώς θα μπορέσουμε όχι μόνο να σταματήσουμε την εξέλιξη της νόσου αλλά να τη θεραπεύσουμε» κατέληξε ο δρ Γκριν.