Θεαματικές λύσεις στο λέμφωμα δίνουν οι καινοτόμες θεραπείες

Δραματική είναι η αύξηση των περιστατικών λεμφώματος, καθώς τον τελευταίο μισό αιώνα έχουν αυξηθεί πάνω από 150%, όμως σε αντίστοιχο ποσοστό έχει αυξηθεί και η επιβίωση από αυτά, ιδίως στην κατηγορία των λεμφωμάτων μη Hodgkin.

Τα λεμφώματα μη Hodgkin αποτελούν την πιο κοινή αιματολογική κακοήθεια παγκοσμίως και αντιπροσωπεύουν περίπου το 3% των διαγνώσεων και θανάτων από καρκίνο. Διακρίνονται μάλιστα από μεγάλη ετερογένεια, καθώς ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας έχει αναγνωρίσει τουλάχιστον 60 υποτύπους.

Τα λεμφώματα αυτά, φαίνεται πως προτιμούν περισσότερο τους άνδρες, αφού ο κίνδυνος να νοσήσει κάποιος από λέμφωμα είναι 0,72% στους άνδρες και κάτω από το μισό, στο 0,35% στις γυναίκες.

Η νόσος εμφανίζεται συνήθως σε άτομα άνω των 65 ετών, σε πάσχοντες από αυτοάνοσα νοσήματα, ανοσοανεπάρκειες ή με οικογενειακό ιστορικό αιματολογικής κακοήθειας. Κάποια λεμφώματα έχουν συνδεθεί με ιούς, όπως ο ιός Epstein-Barr με το ενδημικό λέμφωμα Burkitt και ο ανθρώπινος ιός του λεμφώματος Τ κυττάρων με λεμφώματα Τ κυττάρων, ενώ τα εμφυτεύματα στήθους έχουν συνδεθεί με το αναπλαστικό λέμφωμα από μεγάλα κύτταρα.

Τα λεμφώματα μη Hodgkin προκαλούν συνήθως επίμονο πυρετό, νυχτερινή εφίδρωση και απώλεια βάρους στους ασθενείς, ενώ μπορούν να επηρεάσουν οποιοδήποτε όργανο. Λόγω της ετερογένειάς τους όμως, η εξέλιξή τους μπορεί να είναι αργή ή ταχεία.

Κάθε υπότυπος συνδέεται με μοναδικές γονιδιακές μεταλλάξεις και η διάγνωση γίνεται με βιοψία λεμφαδένα ή άλλου προσβεβλημένου ιστού και υποστηρίζεται από ανοσοϊστοχημικές, κυτταρογενετικές και μοριακές αναλύσεις.

Στα παραπάνω αναφέρθηκε η συνεργάτις καθηγήτρια Ιατρικής Γενετικής του Πανεπιστημίου Washington του Seattle και Διευθύντρια της Μονάδας Γονιδιακής και Κυτταρικής Θεραπείας του αιματολογικού τμήματος του νοσοκομείου «Γ. Παπανικολάου» Θεσσαλονίκης, αιματολόγος Ευαγγελία Γιαννάκη, μιλώντας στο in.gr με αφορμή την παγκόσμια ημέρα λεμφώματος.

Για να διασφαλιστεί ότι οι βασικοί πυλώνες θεραπείας της ανθρώπινης νόσου διεθνώς, η διαθεσιμότητα, η προσβασιμότητα και η οικονομική προσιτότητα δεν θα κλονιστούν, απαιτούνται στρατηγικές ισορροπίας

Νέο τοπίο στη θεραπεία

«Πρόσφατα, το τοπίο στη θεραπεία των λεμφωμάτων έχει αλλάξει δραστικά», αναφέρει η κ. Γιαννάκη, «αφενός λόγω της καλύτερης κατανόησης της βιολογίας της νόσου και των παθογενετικών οδών και αφετέρου της προόδου στη μοριακή διάγνωση των μη Hodgkin λεμφωμάτων, που έχουν οδηγήσει στην ανάπτυξη νέων στοχευμένων θεραπειών. Αν και η παραδοσιακή χημειοθεραπεία παραμένει θεμελιώδης στις περισσότερες περιπτώσεις, τα τελευταία χρόνια, στοχευμένες ή εξατομικευμένες θεραπείες, εφαρμόζονται είτε αυτόνομα είτε επικουρικά στη συμβατική χημειοθεραπεία».

Η δραστικότερη αλλαγή στη θεραπεία των μη Hodgkin λεμφωμάτων έχει συντελεστεί με προηγμένες θεραπείες όπως τα λεγόμενα δι-ειδικά αντισώματα και τα CAR T κύτταρα. Οι θεραπείες αυτές έχουν δώσει εντυπωσιακά αποτελέσματα τόσο στην πρωτοπαθώς ανθεκτική ή την υποτροπιάζουσα νόσο, αντικαθιστώντας τα κυτταροτοξικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα.  Επίσης έχουν επαναπροσδιορίσει παραδοσιακές στρατηγικές, όπως η μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων.

Tα δι-ειδικά αντισώματα είναι μονοκλωνικά αντισώματα που έχουν την ικανότητα να συνδέονται ταυτόχρονα σε δύο διαφορετικά αντιγόνα. Αυτή η διπλή σύνδεση επιτρέπει την ακριβή στόχευση των Β-καρκινικών κυττάρων και ταυτόχρονα ενεργοποιεί τα Τ-λεμφοκύτταρα ώστε να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα και να καταστρέψουν τον όγκο.

Θεραπείες CAR-T

Όπως εξηγεί η κ. Γιαννάκη, «την τελευταία δεκαετία η ανάπτυξη των κυττάρων CAR-T (Τ λεμφοκύτταρα με χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς) στη θεραπεία των αιματολογικών κακοηθειών των Β κυττάρων, έχει αλλάξει ριζικά την έκβαση των ασθενών με πρωτοπαθώς ανθεκτικό ή υποτροπιάζον Β-λέμφωμα, οι οποίοι μέχρι πρότινος είχαν ελάχιστες έως καθόλου θεραπευτικές επιλογές.

Η θεαματική βελτίωση της πορείας των ασθενών αυτών, φέρνει σταδιακά τις θεραπείες CAR T σε πρωιμότερη χρήση, με αποτέλεσμα να εφαρμόζονται πλέον ως 2ης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς με ανθεκτική ή υποτροπιάζουσα νόσο, ενώ αρχικά είχαν εγκριθεί ως 3ης γραμμής θεραπεία.

Τα κύτταρα αυτά, υφίστανται γενετική τροποποίηση ώστε να αναγνωρίζουν συγκεκριμένα αντιγόνα στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων και να προσκολλώνται σε αυτά προκειμένου να τα σκοτώσουν. Ανάλογα με το αντιγόνο-στόχο, διαφορετικοί τύποι αιματολογικών ή άλλων καρκίνων μπορούν να στοχευθούν, δηλ. η τεχνολογία των CAR T κυττάρων λειτουργεί ως θεραπευτική πλατφόρμα για μεγάλη ποικιλία καρκινικών στόχων.

Τα κύτταρα CAR Τ αποτελούν μια απόλυτα εξατομικευμένη κυτταρική θεραπεία καθώς η πρώτη ύλη για την παραγωγή τους είναι τα λεμφοκύτταρα του ίδιου του ασθενούς (αυτόλογα λεμφοκύτταρα). Η παραγωγή του φαρμακευτικού προϊόντος, ξεκινά από το νοσοκομείο με τη διαδικασία της λευκαφαίρεσης, δηλαδή της συλλογής των λεμφοκυττάρων από τον ασθενή. Τα λεμφοκύτταρα αποστέλλονται σε εργαστήριο του εξωτερικού όπου ενεργοποιούνται, τροποποιούνται γενετικά και πολλαπλασιάζονται. Ακολουθεί ποιοτικός έλεγχος και αποστολή του φαρμάκου στο νοσοκομείο που νοσηλεύεται ο ασθενής.

Στον ίδιο, χορηγείται ολιγοήμερη θεραπεία ανοσοκαταστολής για να εξαλειφθούν τα υπάρχοντα λεμφοκύτταρα, ώστε να μπορέσουν να πολλαπλασιαστούν τα CAR T κύτταρα μετά την έγχυσή τους».

Ζωντανό φάρμακο

Η ίδια επισημαίνει ότι πρόκειται για ένα «ζωντανό φάρμακο» που παραμένει στον οργανισμό του ασθενή ασκώντας μακροχρόνια ανοσολογική επιτήρηση. Κατά συνέπεια, δεν χρειάζεται επαναλαμβανόμενη ή χρόνια χορήγησή του, αλλά αποτελεί μία εφάπαξ θεραπεία με μακροπρόθεσμο όφελος.

Παρά τα οφέλη, η θεραπεία με CAR-T κύτταρα συνοδεύεται συχνά από σοβαρή τοξικότητα, η οποία πλέον, με την εμπειρία που υπάρχει, είναι αναγνωρίσιμη έγκαιρα, οπότε η διαχείρισή της γίνεται με επιτυχία.

Οι πιο συχνές και σοβαρές παρενέργειες είναι:

• το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών που προκαλείται από την υπερβολική ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος κατά την καταστροφή των καρκινικών κυττάρων – εκδηλώνεται με πυρετό, χαμηλή αρτηριακή πίεση και σε σοβαρές περιπτώσεις, ανεπάρκεια οργάνων, και
• η νευροτοξικότητα που μπορεί να εμφανιστεί με σύγχυση, διαταραχές ομιλίας και επιληπτικές κρίσεις.

Σε σοβαρές περιπτώσεις, και οι δύο αυτές ανεπιθύμητες δράσεις μπορεί να απαιτήσουν υποστήριξη σε μονάδα εντατικής θεραπείας.

Εξειδικευμένες υποδομές

Μια ακόμη ιδιαιτερότητα της θεραπείας με κύτταρα CAR T είναι η απαίτηση για εξειδικευμένη υποδομή και υψηλό επίπεδο τεχνογνωσίας. Έτσι, η θεραπεία μπορεί να πραγματοποιηθεί μόνο σε εξειδικευμένα και πιστοποιημένα κέντρα που πληρούν αυστηρά κριτήρια για τη διασφάλιση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας της θεραπείας και διαθέτουν κατάλληλα εκπαιδευμένο προσωπικό.

Στην Ελλάδα, οι πρώτες κυτταρικές θεραπείες με εμπορικά διαθέσιμα CAR-T κύτταρα ξεκίνησαν το 2020 και μέχρι σήμερα, περισσότεροι από 150 ασθενείς τα έχουν λάβει στα 8 κέντρα αναφοράς που λειτουργούν στο Νοσοκομείο Παπανικολάου στη Θεσσαλονίκη, στον Ευαγγελισμό, το Αττικό, το Λαϊκό Νοσοκομείο, τον Άγιο Σάββα και το Παίδων Αγ. Σοφία στην Αθήνα και στα Πανεπιστημιακά Νοσοκομεία Πατρών και Ηρακλείου Κρήτης.

Η κ. Γιαννάκη αναφερόμενη στις προκλήσεις κατά την θεραπευτική χρήση των κυττάρων CAR T τόνισε ότι η σύνθετη εφοδιαστική αλυσίδα μέχρι την παράδοση του τελικού προϊόντος διαρκεί περίπου 30 ημέρες και αποτελεί μια σημαντική πρόκληση στη θεραπεία με κύτταρα CAR-T. Οι ασθενείς με πρωτοπαθώς ανθεκτική νόσο δηλ. χωρίς ανταπόκριση στην 1η γραμμή θεραπείας ή ασθενείς με πρώιμη υποτροπή δηλ. σε λιγότερο από 12 μήνες από την ολοκλήρωση της θεραπείας 1ης γραμμής, έχουν αυξημένα ποσοστά χημειοανθεκτικότητας. Για αυτό τον λόγο, έχουν επείγουσα ανάγκη θεραπείας με κύτταρα CAR-T ως μοναδική επιλογή που μπορεί να αποδώσει θεραπευτικό όφελος.

Δυστυχώς, ένα σημαντικό ποσοστό ασθενών εξαιτίας προόδου της νόσου, δεν προλαβαίνει τελικά να λάβει το κυτταρικό προϊόν που παράχθηκε για αυτούς, από τις καθυστερήσεις σε κάποιο σημείο της εφοδιαστικής αλυσίδας.

Για τη βελτίωση της πρόσβασης των ασθενών στη θεραπεία με κύτταρα CAR-T απαιτείται μείωση του χρόνου παραγωγής, απλοποίηση της εφοδιαστικής αλυσίδας και αύξηση των μονάδων παραγωγής.

Καταλήγοντας, η κ. Γιαννάκη σημείωσε ότι «προκειμένου αυτές οι καινοτόμες θεραπείες να παραμείνουν προσιτές και βιώσιμες στο μέλλον και να διασφαλιστεί ότι οι βασικοί πυλώνες θεραπείας της ανθρώπινης νόσου διεθνώς, η διαθεσιμότητα, η προσβασιμότητα και η οικονομική προσιτότητα δεν θα κλονιστούν, απαιτούνται στρατηγικές ισορροπίας και στενή συνεργασία μεταξύ κυβερνήσεων, ασφαλιστικών οργανισμών, φαρμακευτικών εταιρειών και παρόχων υγειονομικής φροντίδας».